Varianti alleliche del gene notch3 in un paziente con sospetto cadasil

The cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ( CADASIL , MIM # 125310 ) is the most common inherited form of systemic arterial disorder. CADASIL is caused by mutations in the Notch3 gene, which lead to a gain or loss of cysteine residues, resulting in structural alteration of the protein produced. Little is known about other missense variants and their role in disease development. This study reported the results of Notch3 gene in a patient of 38 years, from the Congo, with history of migraine since adolescence, incidents of blurring of vision and short paresthesia in emisoma dx. Molecular analysis by direct sequencing of all exons of the gene has identified two sequence variations, A1020P ( c.3058G > C ) and V1183M ( c.35474G > A), exons 19 and 22 respectively, in domains 26 and 30 of EGFR (Epidermal Growth Factor -like Repeat). Currently there are controversial data on the significance of these pathogenic variants and there are few data about their genotype-phenotype correlation. We can not be certain that these two variants are causative of the disease, it is possible, however, that together may have an additive effect and result in moderate forms of CADASIL. Further investigations are needed to understand whether alterations in other genes may contribute to the clinical phenotype.

L’arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti subcorticali e leucoencefalopatia (CADASIL, MIM#125310) è la forma ereditaria più comune di arteriopatia sistemica non-amiloide. Può manifestarsi a partire dalla seconda decade di vita con attacchi ischemici subcorticali ricorrenti, decadimento cognitivo, alterazioni dell'umore, emicrania, estese lesioni della sostanza bianca evidenziabili alla risonanza magnetica per immagini (MRI) ed accumulo di granuli elettrondensi (GOM) nella tunica media delle arteriole. CADASIL è causata da mutazioni nel gene Notch3, che determinano l’acquisto o la perdita di residui di cisteina, con conseguente alterazione strutturale della proteina prodotta. Poche informazioni si hanno invece sulle altre varianti missenso e sul loro ruolo nello sviluppo della malattia. In questo studio vengono riferiti i risultati dell’indagine molecolare del gene Notch3 condotta sul DNA di una paziente di 38 anni, proveniente dal Congo, giunta alla nostra osservazione con storia di emicrania sin dall’adolescenza, episodi di offuscamento del visus e brevi parestesie in emisoma dx. Alla MRI risultavano lesioni sottocorticali bilaterali interpretate come esiti gliotici. Veniva formulato il sospetto diagnostico di CADASIL e richiesta l’analisi di mutazione del gene Notch3. L’analisi molecolare mediante sequenziamento diretto di tutti gli esoni del gene ha permesso di identificare due variazioni di sequenza, A1020P (c.3058G>C) e V1183M (c.35474G>A), rispettivamente negli esoni 19 e 22, domini 26 e 30 di EGFR (epidermal growth factor-like repeat). Tali varianti non coinvolgono residui di cisteina e sono state classificate come polimorfismi, tuttavia dall’analisi mediante software predittivi (SIFT e POLYPHEN), V1183M risulta a probabile significato patogenetico e A1020P risulta tollerata. Attualmente ci sono dati controversi sul significato patogenetico delle varianti e ci sono pochi dati circa la correlazione genotipo-fenotipo. Non possiamo ritenere con certezza che queste due varianti siano causative della patologia, è possibile però che insieme possano avere un effetto additivo e dare origine a forme moderate di CADASIL. Ulteriori indagini sono necessarie per capire se alterazioni in altri geni possano contribuire al fenotipo clinico.