Caratterizzazione fenotipica ed outcome della forma recessiva di DYT/PARKGCH1

Introduzione/background L'enzima GTP cicloidrolasi I (GTPCH/CGH1) catalizza la biosintesi della tetraidrobiopterina, cofattore essenziale per la sintesi dei neurotrasmettitori monoaminici. Più di 300 varianti sono state riportate in GCH1 associate ad una forma dominante, la più frequente distonia dopa-responsiva (DRD), o recessiva, condizione ultra-rara con spettro fenotipico non del tutto definito, la cui caratterizzazione è la finalità di questo studio. Metodi Si è effettuata analisi sistematica di 45 pazienti, 41 dei quali riportati dalla letteratura sin dall’identificazione della malattia e 4 nuovi casi osservati degli autori. Sono stati raccolti tutti i dati clinici, biochimici, e genetici disponibili, nonché quelli relativi alla risposta al trattamento ed alla prognosi. Risultati Sono stati delineati 3 patterns fenotipici di decrescente gravità: (a) un’encefalopatia ad esordio precoce con esito in grave disabilità neurologica ed impairment cognitivo in assenza di un trattamento precoce (53.3%); (b) una distonia-parkinsonismo ad esordio infantile con arresto/regressione dello sviluppo psicomotorio e buona risposta al trattamento (se tempestiva) (13.9%); (c) DRD non dissimile dalla forma dominante ad esordio più precoce in alcuni casi (32.5%). Iperfenilalaninemia (HPHE), riduzione delle amine biogene e delle pterine nel CSF sono esclusivamente presente nel primo gruppo; l’alterazione delle sole pterine (CSF/urine) caratterizza il terzo. Circa il 30% dei genotipi sono sintomatici anche in eterozigosi. Discussione/ conclusioni A causa dell’assenza di HPHE, circa il 50% dei pazienti non può essere intercettato dallo screening neonatale e va quindi diagnosticato sulla base dell’osservazione clinica. Ove presente l HPHE denota una condizione potenzialmente grave che richiede un tempestivo trattamento. Il profilo biochimico è essenziale per la diagnosi, meno rilevante per la prognosi. Bibliografia 1. Horvath, Gabriella A et al. “Autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency without hyperphenylalaninemia: evidence of a phenotypic continuum between dominant and recessive forms.” Molecular genetics and metabolism vol. 94,1 (2008): 127-31. doi:10.1016/j.ymgme.2008.01.003. 2. Nardocci, N et al. “Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency.” Neurology vol. 60,2 (2003): 335-7. doi:10.1212/01.wnl.0000044049.99690.ad 3. Brüggemann, Norbert et al. “Beneficial prenatal levodopa therapy in autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 deficiency.” Archives of neurology vol. 69,8 (2012): 1071-5. doi:10.1001/archneurol.2012.104. 4.Mencacci, Niccolò E et al. “Parkinson's disease in GTP cyclohydrolase 1 mutation carriers.” Brain : a journal of neurology vol. 137,Pt 9 (2014): 2480-92. doi:10.1093/brain/awu179.