Ruolo della variabilità genetica nel diabete tipo 2 (DT2) ad insorgenza precoce.

Introduzione. Il DT2 ad insorgenza precoce (DT2-P) è caratterizzato da peggior compenso metabolico e maggiore rischio cardiovascolare. Per verificare se la variabilità genetica gioca un ruolo nell’età di esordio del DT2 abbiamo valutato il contributo di i) varianti rare e potenzialmente deleterie nei geni noti per causare il diabete monogenico e ii) varianti comuni (SNPs) già associate da studi genomici (GWAS) al DT2. Disegno dello studio e metodi. Studio caso-controllo (con l’approccio degli estremi di fenotipo) in una coorte di 5300 pazienti italiani con DT2, selezionando 182 casi con diabete precoce (DT2-P esordio <35 anni) e 141 controlli con diabete tardivo (DT2-T esordio >65 anni). Il DNA di tutti i soggetti è stato analizzato con un pannello NGS di 27 geni associati a diabete monogenico. Sono state considerate le varianti potenzialmente deleterie (stop, frameshift, splicing e missenso con REVEL >0.75) e rare (frequenza allelica <0,001%) (VPR). Lo studio è stato replicato in una coorte di 3900 pazienti italiani, selezionando 118 casi DT2-P e 159 controlli DT2-T. Sono stati anche genotipizzati 25 GWAS-DT2 SNPs e calcolato il rischio allelico (RA, numero individuale di alleli a rischio). Risultati. I portatori di VPR hanno un aumentato rischio di DT2-P nella prima (OR allelico=6.3, 95%CI 1.3-29.3 p=0.020), nella seconda (OR=7.9, 95%CI 1.0-62.4 p=0.049) coorte e nell’analisi combinata di entrambe le coorti (OR=6.5, 95%CI 1.9-22.1, p=0.003). Inoltre, nell’analisi combinata il RA è positivamente associato al DP (OR allelico=1.22, 95%CI 1.09-1.35 p<0.001). Conclusioni. Questi sono i primi dati che suggeriscono che le VPR nei geni delle forme monogeniche di diabete e i DT2-SNPs, già noti per essere associati alla malattia, aumentano il rischio di anticipazione del DT2.