Stimolazione dello striato dorsolaterale come potenziale approccio per mitigare i disturbi della memoria spaziale in modelli murini di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da declino cognitivo. La malattia è definita patologicamente dall'accumulo di placche di beta-amiloide (Aβ), Tau iperfosforilata (p-Tau), neuroinfiammazione cronica e compromissione della neurotrasmissione nell'ippocampo e nella corteccia. È interessante notare che alcuni pazienti affetti da Alzheimer mostrano un declino cognitivo ritardato o ridotto, che è stato collegato alla compensazione neurale, un processo in cui le regioni cerebrali meno colpite aumentano la loro attività per sostenere la funzione cognitiva. Lo striato dorsolaterale è meno vulnerabile alla patologia del morbo di Alzheimer rispetto all'ippocampo o alla corteccia e, sebbene tradizionalmente non sia associato ai processi di memoria, studi su modelli murini sani suggeriscono che possa contribuire alla codifica della memoria spaziale a lungo termine. In questo studio, abbiamo esplorato il potenziale terapeutico dell'attivazione dello striato dorsolaterale per migliorare il deficit di memoria spaziale in modelli murini transgenici di Alzheimer APP23 e 3xTg, utilizzando il Morris Water Maze come test per valutare la memoria spaziale. Abbiamo prima confermato il deficit di memoria spaziale (tramite l’utilizzo del test Morris Water Maze) e i livelli elevati di Aβ, p-Tau e GFAP (tramite analisi Western Blot) nell'ippocampo di topi APP23 di 6 mesi. Successivamente, abbiamo ottenuto l'attivazione neuronale dello striato dorsolaterale attraverso due diversi approcci: l'optogenetica, esprimendo un'opsina bistabile (SSFO) attivata da una sorgente luminosa della lunghezza d’onda di 470 nm; e la chemogenetica, esprimendo il DREADD eccitatorio hM3D(Gq) attivato da un'iniezione i.p. di Clozapina-N-ossido. Entrambi i metodi di stimolazione sono stati applicati durante le fasi di acquisizione e consolidamento della memoria spaziale. I topi APP23 sottoposti a stimolazione optogenetica o chemogenetica dello striato dorsolaterale hanno mostrato un miglioramento delle prestazioni nella fase di richiamo della memoria spaziale del Morris Water Maze rispetto ai topi di controllo non stimolati. Attualmente stiamo testando l'effetto della stimolazione nei topi del ceppo transgenico 3xTg. Questi dati preliminari suggeriscono che il potenziamento dell'attività di regioni cerebrali preservate dalla patologia potrebbe essere una strategia promettente per alleviare i deficit cognitivi nei modelli di Alzheimer.