Difetto staturo-ponderale severo e mutazione EZH2: sindrome di Weaver atipica o nuova entità?

Presentazione del caso, storia clinica e sintomatologia: Bambina di 2 anni e 7 mesi, nata a 36+5 settimane da parto spontaneo indotto per alterazioni flussimetriche e IUGR. Peso 1675 g (−2,42 DS, SGA), lunghezza 42 cm (−2,98 DS). In epoca neonatale: ipotonia, distress respiratorio, dismotilità gastrointestinale, necessità di nutrizione enterale prolungata. Persistono marcato ritardo psicomotorio e staturo-ponderale (<3° percentile). Discreti dismorfismi facciali (micrognazia, facies triangolare, bocca piccola, ipotelorismo). Ipotesi diagnostiche: Il quadro clinico ha posto inizialmente il sospetto di sindrome di Silver-Russell, considerando la prematurità, la condizione SGA, il difetto di crescita post-natale e le caratteristiche dismorfiche. Sono state quindi considerate altre forme genetiche di ritardo di crescita e sviluppo. Indagini di I e II livello: RM encefalo: leucomalacia periventricolare, microemorragie cerebellari. EEG: anomalie non specifiche. RM collo e polisonnografia: segni di ostruzione delle alte vie respiratorie. pHimpedenziometria: reflusso patologico. EGDS: acantosi glicogenica esofagea. Esami endocrinologici e biochimici nella norma; aminoacidi plasmatici con alterazioni aspecifiche. Genetica: variante de novo eterozigote in EZH2 (c.1716C>A, p.Asn572Lys); MS-MLPA negativa per sindrome di Silver-Russell; delezione del cromosoma 1p31.1 (array-CGH) a segregazione paterna, di significato benigno. Diagnosi ed eventuale terapia: Il gene EZH2, codificante per una metiltransferasi implicata nella regolazione epigenetica, è associato alla sindrome di Weaver, condizione autosomica dominante caratterizzata da iperaccrescimento, sviluppo somatico accelerato e macrosomia, incompatibile con il fenotipo osservato nella nostra paziente (severa restrizione della crescita e dismorfismi facciali, in assenza di macrocrania o avanzamento dell’età ossea). La variante identificata, perciò, potrebbe avere effetto parziale o coesistere con un'altra condizione genetico-epigenetica non nota. La delezione del cromosoma 1p31.1 a segregazione paterna, dato il completo silenzio clinico nel genitore, è stata considerata benigna. Il reperto di acantosi glicogenica esofagea, estremamente raro in età pediatrica, è stato documentato in associazione con mutazioni di PTEN e sindromi Cowden-like, suggerendo un’alterazione dei meccanismi di proliferazionematurazione epiteliale e motivando, dunque, l’ampliamento dell’indagine genetica. La paziente segue attualmente supporto nutrizionale ed è in valutazione endocrinologica per eventuale avvio di trattamento con ormone della crescita.