Amenorrea primaria da causa genetica: quando sospettarla? Case report di un’adolescente con mutazione di BMP15

Presentazione del caso, storia clinica e sintomatologia: Adolescente di 16 anni valutata per amenorrea primaria, marcato ritardo staturo-ponderale (età ossea: -4,43 SD; BMI: 13,6), fratture da fragilità (falangi-gomito) in assenza di traumi significativi. All’esame obiettivo era in fase prepubere (B1-P1). In anamnesi, riferiti capogiri, astenia, algie agli arti inferiori, disturbi dell’apprendimento, alvo stitico e comportamenti alimentari disfunzionali. Familiarità positiva per amenorrea primaria in una cugina materna. Ipotesi diagnostiche: L’associazione tra amenorrea primaria e ridotta densità ossea ha imposto un’approfondita valutazione differenziale, finalizzata a escludere endocrinopatie, disordini del metabolismo fosfocalcico, malassorbimento, patologie neurologiche, cause genetiche. In assenza di anomalie ipotalamo-ipofisarie, malformazioni uterine e alterazioni metaboliche, si è posta l’ipotesi di insufficienza ovarica precoce (POI) su base genetica. Indagini di I e II livello: I dosaggi endocrini risultavano nei limiti. Il test di stimolo con GnRH-analogo ha confermato l’integrità funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisi. La densitometria ossea (MOC) ha evidenziato uno Z-score lombare = -5. La risonanza magnetica encefalica ha rilevato una formazione ipofisaria millimetrica compatibile con microadenoma o cisti della tasca di Rathke. L’EEG mostrava anomalie focali. Gli accertamenti gastroenterologici risultavano negativi, ad eccezione di intolleranza al lattosio (breath test positivo). L’analisi genetica ha identificato la variante eterozigote c.202T>C (p.Arg68Trp) del gene BMP15, localizzato sul cromosoma X, codificante per una proteina della famiglia TGF-β coinvolta nella maturazione follicolare. Tale mutazione, trasmessa con modalità dominante X-linked a penetranza incompleta, è classificata come “probabilmente patogenetica” secondo i criteri ACMG ed è riportata in <1% dei casi di POI. Diagnosi ed eventuale terapia: È stata posta diagnosi di amenorrea primaria secondaria a POI iniziale su base genetica (mutazione di BMP15), associata a severa riduzione della densità minerale ossea (non classificabile come osteoporosi secondo i criteri ISCD). È stata avviata terapia con neridronato e supplementazione vitaminica. La paziente è attualmente in follow-up endocrinoginecologico per l’induzione dello sviluppo puberale. In considerazione della diagnosi genetica, è stato avviato uno studio familiare con particolare attenzione alla cugina con amenorrea primaria. Il caso evidenzia come, in presenza di amenorrea primaria non spiegata dalle indagini convenzionali, l’analisi genetica mirata possa condurre a una diagnosi precoce e guidare la presa in carico multidisciplinare.