Utilizzo di bifosfonati in adolescente con riduzione della densità minerale ossea e sindrome di Noonan

a) Presentazione del caso, storia clinica e sintomatologia La sindrome di Noonan (SN), malattia genetica ad ereditarietà principalmente autosomica dominante con incidenza stimata di 1:1.000-2.500 nati vivi, è caratterizzata da dismorfismi facciali, bassa statura e cardiopatie congenite. È classificata nell’ambito delle “RASopatie”, patologie dovute ad alterazioni geniche del pathway RAS-MAPK, essenziale per proliferazione e differenziamento cellulare 1. Risapute sono le anomalie scheletriche associate alla SN, ma scarseggiano in letteratura studi su osteoporosi ed alterazione della densità ossea e in particolare sul loro trattamento, soprattutto in età pediatrica. L’osteopenia e l’osteoporosi sono complicanze possibili nella SN in quanto la via metabolica RAS-MAPK è essenziale nella differenziazione osteoblastica e nel promuovere l’osteoclastogenesi 2. Si descrive il caso clinico di un paziente di 17 anni affetto da SN con recente diagnosi di riduzione della densità minerale ossea (paragonata ai soggetti di pari età e sesso), in cui è stata avviata terapia con bifosfonati. Il fenotipo clinico del paziente, portatore di mutazione sul gene PTPN11, è caratterizzato principalmente da stenosi polmonare valvolare/sopra-valvolare, distrofia corneale stromale, pectus excavatum, cifosi dorsale, iperlordosi lombare e scoliosi dorso-lombare. b) Ipotesi diagnostiche Dato il riscontro, alla densitometria ossea eseguita durante il follow-up, di BMD Z-score (L1-L4) pari a -3 DS (0,822 g/cm2), è stata posta diagnosi di grave riduzione della densità minerale ossea rispetto ai soggetti di pari età e sesso. Clinicamente il paziente è sempre stato asintomatico, non avendo mai presentato dolore osseo o fratture. c) Indagini di I e II livello Gli esami ematici ed urinari risultano nella norma: rapporto calcio/creatinina urinaria <0,2 ng/mL (v.n. <0,2), vitamina D 35,5 ng/mL (carenza <20), calcio 2,42 mmol/L (v.n. 2,10-2,70), fosfato 1,2 mmol/L (v.n. 1,1-2), osteocalcina 78,66 ng/mL (v.n. 24-70), PTH 76,2 pg/mL (v.n. 15-65); fa eccezione il valore di Beta-CrossLaps 1,58 ng/mL (v.n. 0,1-0,58), indice di elevato riassorbimento osseo. d) Diagnosi ed eventuale terapia Vista la grave riduzione della densità minerale ossea rispetto ai soggetti di pari età e sesso, è stata avviata terapia con Neridronato (Nerixia®) 2 mg/kg per infusione endovenosa lenta, ogni 3 mesi. Al momento il paziente è stato sottoposto a 2 dosi di trattamento senza effetti collaterali, eccetto un lieve rialzo febbrile con algie diffuse della durata di 48 ore, risoltosi con somministrazione di paracetamolo. Si sta discutendo riguardo i tempi del follow-up per la rivalutazione clinico-strumentale e la durata complessiva del trattamento, mancando attualmente un consenso sulle procedure di monitoraggio della salute ossea nella SN in pazienti pediatrici con riduzione della densità minerale ossea. Tra le terapie disponibili vi sono i bifosfonati, analoghi sintetici del pirofosfato e inibitori del riassorbimento osseo; le diverse molecole disponibili presentano differente efficacia e persistenza temporale nello scheletro. Attualmente l’unico bifosfonato approvato per l’uso pediatrico in Italia è il Neridronato per l’osteogenesi imperfetta. Secondo l’esperienza di un centro italiano, il follow-up prevede il dosaggio di PTH, 25-OH vitamina D, marker di apposizione/riassorbimento osseo ogni 6 mesi, e l’esecuzione di una MOC ogni 12 mesi circa, considerando che l’efficacia massima della terapia con bifosfonati si ottiene in circa 2-4 anni 3. Successivamente, in presenza di una buona risposta clinica, laboratoristica e strumentale, si può somministrare una dose di mantenimento (0,5-1 mg/kg) ogni 3 mesi 3. Tra i potenziali effetti avversi dei bifosfonati, trattamento generalmente sicuro ed efficace, vi è l’osteonecrosi della mandibola, di cui ad oggi non sono segnalati casi pediatrici in pazienti non immunodepressi 3. Nuovi approcci terapeutici dovranno essere valutati in futuro, quali ad esempio il Denosumab, anticorpo monoclonale umano diretto contro il RANKL che inibisce formazione, attività e sopravvivenza degli osteoclasti. Questo farmaco è già stato utilizzato con notevole efficacia in pazienti con SN con lesioni multiple mandibolari a cellule giganti, una rara possibile manifestazione della sindrome 4.