IL TUMORE DELLA MAMMELLA HER2-LOW, NUOVO SOTTOTIPO MOLECOLARE O FATTORE TERAGNOSTICO?

Introduzione: La sovraespressione di HER2 nel tumore mammario identifica uno specifico sottotipo molecolare e rappresenta un bersaglio terapeutico. Lo stato HER2 è attualmente classificato in maniera dicotomica, seppure la determinazione immunoistochimica preveda una positività nulla, debole, moderata e forte. In caso di positività moderata si ricorre ad un test addizionale di Ibridazione In Situ (ISH), la cui amplificazione determina lo stato positivo. Recentemente alcuni trial clinici hanno messo in evidenza l’efficacia di nuovi farmaci HER2-targeting nel setting metastatico in pazienti con positività per HER2 debole o moderata con ISH non amplificata (HER2 LOW), ma non ci sono al momento studi nell’Early Breast Cancer (EBC) con caratteristiche intermedie [1,2]. Scopo della ricerca è l’identificazione delle caratteristiche clinico-patologiche dell’EBC HER2 LOW ed il significato prognostico di questa nuova classe. Materiali e metodi: Sono stati analizzati retrospettivamente 2316 paz con EBC, sottoposte a Chirurgia dal 2004 al 2023 presso l’Unità di Chirurgia Senologica Ospedale Sant’Andrea di Roma. Sono state confrontate con analisi univariata le principali variabili clinico-patologiche delle pazienti stratificate per lo stato HER2 (NEG [0], LOW [+,++ FISH non amplificata] e POS [+++ e ++ con FISH amplificata) e calcolate mortalità specifica, intervallo libero da malattia e recidività locale a 5 e 10 aa. Risultati: Sulle 2316 pazienti 924 (40%) sono risultate HER2 LOW rispetto all’11% di HER2 POS. L’85% delle paz sono state sottoposte a chirurgia conservativa. Le dimensioni istologiche del tumore sono identiche nei 3 gruppi (media 15 mm). Linfonodo Sentinella positivo nel 24% (p n.s) al contrario del Grading significativamente correlato allo stato: G3 20% nelle NEG, 24% nelle LOW e 65% nelle POS (p < ,000). La multifocalità avvicina la classe LOW a quella POS (18% vs 14% dei NEG, p = 0,02). L’invasione linfovascolare (LVI) riporta i LOW al pari dei NEG (17% vs 23% dei POS, p < 0,05). Prognosi: la classe HER2 LOW si è comportata come la HER2 NEG alla regressione di Cox. Disease Related Survival a 10 aa 97% vs il 93% degli HER2 POS (p < 0,05) e Disease Free Survival a 10 aa 85% vs 79% (p n.s.). Discussione e conclusioni: La classe HER2 LOW non sembra essere un nuovo sottotipo molecolare ma mostra caratteristiche clinico-patologiche e prognostiche più vicine alla classe HER2 NEG. Quindi si configurerebbe come nuovo fattore teragnostico utile in caso di ripresa di malattia per usare farmaci anticorpo-coniugati. Una maggiore aggressività terapeutica sugli HER2 LOW nel setting adiuvante sembrerebbe non utile. Bibliografia 1. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer 2021; 7: 1. 2. Bardia A, Barrios C, Dent R, et al. Abstract OT-03-09: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) vs investigator’s choice of chemotherapy in patients with hormone receptor- positive (HR+), HER2 low metastatic breast cancer whose disease has progressed on endocrine therapy in the metastatic setting: A randomized, global phase 3 trial (DESTINY-Breast06). Cancer Res 2021; 81 (Suppl. S4): OT-03.