Le myricanol est un diarylheptanoïde cyclique extrait du Myrica cerifera (1) qui possède un fort potentiel de réduction du niveau de protéine tau dans les cellules (effet anti Alzheimer).(2) Il est également capable d’inhiber la production de NO.(3) et possède des propriétés anti-inflammatoires et des effets anti-androgènique(4). De plus, Il a été montré récemment que le myricanol était un candidat clinique pour la prévention et le traitement du cancer du poumon.(5) Comme pour la plupart des composés cycliques, l’étape clef de la synthèse du myricanol est la macrocyclisation, qui dans le cas des diarylheptanoïdes représente un challenge très important. Les contraintes imposées par le système macrocyclique empêchent généralement la rotation autour de la liaison biarylique des cyclophanes conférant au myricanol deux centres stéréogènes.(6) Notre approche rétrosynthétique est illustrée par le Schéma 1. Le myricanol 1 est obtenu à partir du dérivé seco 2 par l’intermédiaire d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino(7) qui n’a jamais été réalisé sur ce type de précurseur. Le diarylhepanoide dihalogéné 2 peut être facilement obtenu par métathèse croisée entre les composés insaturés 3 et 4. L’alcool allylique 3 peut être préparé énantiomériquement pur par allylation énantiosélective(8), nous ouvrant l’accès à la synthèse totale du (+)-aR,11S-myricanol. (1) Tene, M.; Wabo, H. K.; Kamnaing, P.; Tsopmo, A.; Tane, P.; Ayafor, J. F.; Sterner, O. Phytochemistry 2000, 54 (8), 975–978. (2) Jones, J. R.; Lebar, M. D.; Jinwal, U. K.; Abisambra, J. F.; Koren, J.; Blair, L.; O’Leary, J. C.; Davey, Z.; Trotter, J.; Johnson, A. G.; Weeber, E.; Eckman, C. B.; Baker, B. J.; Dickey, C. A. J. Nat. Prod. 2011, 74 (1), 38–44. (3) Tao, J.; Morikawa, T.; Toguchida, I.; Ando, S.; Matsuda, H.; Yoshikawa, M. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10 (12), 4005–4012. (4) Matsuda, H.; Yamazaki, M.; Matsuo, K.; Asanuma, Y.; Kubo, M. Biol. Pharm. Bull. 2001, 24 (3), 259–263. (5) Dai, G.; Tong, Y.; Chen, X.; Ren, Z.; Ying, X.; Yang, F.; Chai, K. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16 (2), 2717–2731. (6) Gulder, T.; Baran, P. Nat. Prod. Rep. 2012, 29 (8), 899–934. (7) Ogura, T.; Usuki, T. Tetrahedron 2013, 69 (13), 2807–2815. (8) Roush, W. R.; Hoong, L. K.; Palmer, M. A. J.; Park, J. C. J. Org. Chem, 1990, 55, 4109–4117.
Synthèse totale du myricanol par macrocyclisation biarylique / Bochicchio, Antonella; Chiummiento, Lucia; Funicello, Maria; Lupattelli, Paolo; Hanquet, G.; Choppin, S.; Colobert, F.. - (2015). (Intervento presentato al convegno 5ème Symposium Francophone de Synthèse Totale (SFST) tenutosi a Strasburgo).
Synthèse totale du myricanol par macrocyclisation biarylique
LUPATTELLI, Paolo;
2015
Abstract
Le myricanol est un diarylheptanoïde cyclique extrait du Myrica cerifera (1) qui possède un fort potentiel de réduction du niveau de protéine tau dans les cellules (effet anti Alzheimer).(2) Il est également capable d’inhiber la production de NO.(3) et possède des propriétés anti-inflammatoires et des effets anti-androgènique(4). De plus, Il a été montré récemment que le myricanol était un candidat clinique pour la prévention et le traitement du cancer du poumon.(5) Comme pour la plupart des composés cycliques, l’étape clef de la synthèse du myricanol est la macrocyclisation, qui dans le cas des diarylheptanoïdes représente un challenge très important. Les contraintes imposées par le système macrocyclique empêchent généralement la rotation autour de la liaison biarylique des cyclophanes conférant au myricanol deux centres stéréogènes.(6) Notre approche rétrosynthétique est illustrée par le Schéma 1. Le myricanol 1 est obtenu à partir du dérivé seco 2 par l’intermédiaire d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino(7) qui n’a jamais été réalisé sur ce type de précurseur. Le diarylhepanoide dihalogéné 2 peut être facilement obtenu par métathèse croisée entre les composés insaturés 3 et 4. L’alcool allylique 3 peut être préparé énantiomériquement pur par allylation énantiosélective(8), nous ouvrant l’accès à la synthèse totale du (+)-aR,11S-myricanol. (1) Tene, M.; Wabo, H. K.; Kamnaing, P.; Tsopmo, A.; Tane, P.; Ayafor, J. F.; Sterner, O. Phytochemistry 2000, 54 (8), 975–978. (2) Jones, J. R.; Lebar, M. D.; Jinwal, U. K.; Abisambra, J. F.; Koren, J.; Blair, L.; O’Leary, J. C.; Davey, Z.; Trotter, J.; Johnson, A. G.; Weeber, E.; Eckman, C. B.; Baker, B. J.; Dickey, C. A. J. Nat. Prod. 2011, 74 (1), 38–44. (3) Tao, J.; Morikawa, T.; Toguchida, I.; Ando, S.; Matsuda, H.; Yoshikawa, M. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10 (12), 4005–4012. (4) Matsuda, H.; Yamazaki, M.; Matsuo, K.; Asanuma, Y.; Kubo, M. Biol. Pharm. Bull. 2001, 24 (3), 259–263. (5) Dai, G.; Tong, Y.; Chen, X.; Ren, Z.; Ying, X.; Yang, F.; Chai, K. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16 (2), 2717–2731. (6) Gulder, T.; Baran, P. Nat. Prod. Rep. 2012, 29 (8), 899–934. (7) Ogura, T.; Usuki, T. Tetrahedron 2013, 69 (13), 2807–2815. (8) Roush, W. R.; Hoong, L. K.; Palmer, M. A. J.; Park, J. C. J. Org. Chem, 1990, 55, 4109–4117.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
