A developmental perspective on paragangliar tumorigenesis

In this review, we propose that paraganglioma is a fundamentally organized, albeit aberrant, tissue composed of neoplastic vascular and neural cell types that share a common origin from a multipotent mesenchymal-like stem/progenitor cell. This view is consistent with the pseudohypoxic footprint implicated in the molecular pathogenesis of the disease, is in harmony with the neural crest origin of the paraganglia, and is strongly supported by the physiological model of carotid body hyperplasia. Our immunomorphological and molecular studies of head and neck paragangliomas demonstrate in all cases relationships between the vascular and the neural tumor compartments, that share mesenchymal and immature vasculo-neural markers, conserved in derived cell cultures. This immature, multipotent phenotype is supported by constitutive amplification of NOTCH signaling genes and by loss of the microRNA-200s and -34s, which control NOTCH1, ZEB1, and PDGFRA in head and neck paraganglioma cells. Importantly, the neuroepithelial component is distinguished by extreme mitochondrial alterations, associated with collapse of the ΔΨm. Finally, our xenograft models of head and neck paraganglioma demonstrate that mesenchymal-like cells first give rise to a vasculo-angiogenic network, and then self-organize into neuroepithelial-like clusters, a process inhibited by treatment with imatinib.

In questa recensione, proponiamo che il paraganglioma sia un tessuto fondamentalmente organizzato, anche se aberrante, composto da tipi di cellule neurali e neurali di tipo neurale che condividono un'origine comune da una cellula staminale / progenitrice simile a un mesenchimale multipotente. Questa visione è coerente con l'impronta pseudoipoxica implicata nella patogenesi molecolare della malattia, è in armonia con l'origine della cresta neurale dei paraganglia ed è fortemente supportata dal modello fisiologico dell'iperplasia del corpo carotideo. I nostri studi immunomorfologici e molecolari sui paragangliomi della testa e del collo dimostrano in tutti i casi le relazioni tra i compartimenti del tumore neurale e vascolare, che condividono i marcatori vasculo-neurali mesenchimali e immaturi, conservati nelle colture cellulari derivate. Questo fenotipo immaturo e multipotente è supportato dall'amplificazione costitutiva dei geni di segnalazione NOTCH e dalla perdita dei microRNA-200 e -34s, che controllano NOTCH1, ZEB1 e PDGFRA nelle cellule del paraganglioma della testa e del collo. È importante sottolineare che la componente neuroepiteliale si distingue per le alterazioni mitocondriali estreme, associate al collasso del ΔΨm. Infine, i nostri modelli di xenograft di paraganglioma della testa e del collo dimostrano che le cellule di tipo mesenchimale danno origine prima a una rete vasculo-angiogenica e quindi si auto organizzano in cluster neuroepiteliali, un processo inibito dal trattamento con imatinib.