Ruolo predittivo del neuroimaging sullo sviluppo neuro-comportamentale nel neonato pretermine very low birth weight.

Introduzione: negli ultimi decenni, grazie ai progressi ottenuti nell’ ambito delle cure intensive neonatali, si è assistito ad un significativo aumento della sopravvivenza del neonato estremamente prematuro. Tale miglioramento ha però determinato un incremento delle disabilità pediatriche legate ai danni neurologici avvenuti in epoca neonatale e alla compromissione dello sviluppo neuro-evolutivo. Il tasso degli esiti neurologici non ha infatti subito modifiche per cui grande interesse scientifico è stato rivolto alla comprensione del link esistente tra prematurità, danno cerebrale, danno neuronale focale ed out-come neuro-cognitivo-comportamentale. L’insulto ipossico ischemico determina nell’ encefalo del prematuro una ipomielinizzazione con atrofia della sostanza bianca che caratterizza il White Matter Injury (WMI) sia focale (punctate white matter lesion, PWML) che diffuso (diffese extensive high signal intensity, DEHSI) con conseguente deficit nella sinergia di maturazione tra sostanza bianca e sostanza grigia ed effetto sulle funzioni neurocognitive. La risonanza magnetica (RM) riveste un ruolo cruciale nell’identificare le modalità di maturazione cerebrale e l’impatto del danno ipossico-ischemico su tale processo. Recenti evidenze di letteratura sottolineano infatti l’insorgenza di deficit neuro-cognitivi in seguito a lesioni definite di minore severità o non evidenziabili mediante esame ecografico. Scopo dello studio: valutare il ruolo predittivo delle neuro-immagini (RM ed ecografia cerebrale transfontanellare) sulla definizione del danno cerebrale e sullo sviluppo neuro-evolutivo nel neonato pretermine. End-points secondari sono stati la valutazione della prevalenza dei diversi esiti neurologici e lo studio dei fattori di rischio per la loro insorgenza. Materiali e Metodi: lo studio è stato effettuato presso il reparto di Terapia intensiva neonatale dell’Ospedale San Pietro Fate Bene Fratelli di Roma. Sono stati selezionati ed inclusi nello studio neonati con età gestazionale < 32 settima e peso alla nascita ≤ 1500 g., sono stati esclusi i neonati con quadri sindromici, affetti da patologie cromosomiche e con sospette infezioni perinatali del gruppo TORCH. I pazienti hanno effettuato studi seriati mediante esame ecografico cerebrale, tra la I e la III giornata di vita (T0), in VII giornata (T1) e all’età corretta di 38-42 settimane (T2), risonanza magnetica cerebrale all’età corretta equivalente al termine e follow-up neuro-evolutivo a 12 mesi e 24 mesi (Scala di Brunet – Lezine). Risultati: sono stati studiati 89 neonati con EG media di 28.3 ± 2.2 settimane e peso medio alla nascita di 1038 ± 295 g (range 440 – 1500 g). Tutti hanno completato il follow-up neuro-evolutivo ad un anno e 60 bambini a 24 mesi. La RM cerebrale è risultata negativa in 42 (47.2%) pazienti, positiva per depositi di emosiderina isolati in 22 (24.7%) e positiva per WMI in 25 (28.1%). Tra questi ultimi, 14 (56%) presentavano depositi di emosiderina associati. Il follow-up clinico ha evidenziato un ritardo nella acquisizione delle tappe dello sviluppo a 12 mesi in 33 (37.1%) neonati. Tra i 60 che hanno completato il follow-up a 24 mesi la percentuale di bambini con ritardo di acquisizione delle tappe di sviluppo è risultata pari al 29.1% (26/60). Dal confronto tra esame ecografico ed RM è emersa una concordanza totale tra lesioni ecografiche di severa entità (IVH III-IV) e WMI alla RM cerebrale. Per le lesioni minori l’ecografia mostra nei confronti della RM: VPN 37.5%, VPP 46.8%, sensibilità 85.7% e specificità 8.1% (prima settimana di vita), VPN 61.2%, VPP 69.5%, sensibilità 45.7% e specificità 81.1% quando eseguita all’età equivalente al termine. Nei confronti dell’outcome neuro-cognitivo l’ecografia al T2 ha dimostrato VPP 67.8%, VPN 77%, sensibilità 57.5% e specificità 83.9% mentre la RM mostra valori di VPP e specificità rispettivamente equiparabili e minori (68% e 73.2%, in virtù di un maggior numero di bambini con esame neuroradiologico positivo e sviluppo normale, Falsi Positivi) e valori di VPN e sensibilità maggiori (rispettivamente 97.6% e 96.9%, conseguenza di un minor numero di neonati con esame neuroradiologico negativo e sviluppo alterato, falsi negativi). Tra i neonati con ritardo a 12 mesi nel 44.4% dei casi l’esame ecografico è risultato nella norma, tra coloro con ritardo a 24 mesi nel 40%. La presenza di depositi di emosiderina alla RM, ha mostrato elevato VPP per WMI. Le lesioni puntate della sostanza bianca e la riduzione volumetrica del corpo calloso sono quelle che maggiormente correlano con uno sviluppo neurocognitivo alterato. La presenza invece di una diffusa alterazione dell’intensità di segnale (DEHSI) si associa a deficit nel 60% circa dei casi. Tra le variabili cliniche che risultano associate ad un maggior rischio di lesioni neuroradiologiche e di alterazione dello sviluppo l’analisi di regressione ha messo in evidenza un peso preponderante dell’EG, del peso alla nascita, dell’utilizzo di inotropi e dei giorni di vita ai quali si raggiunge una tolleranza al minimal enteral feeding. Anche la terapia precoce con eritropoietina è risultata correlata ad un migliore outcome clinico/radiologico. Discussione e Conclusioni: I dati evidenziano come la risonanza abbia una predittività maggiore rispetto al solo esame ecografico, nei confronti dell’out-come neurocognitivo sia a 12 che a 24 mesi. Sullo sviluppo a 24 mesi è risultata infatti in grado di ridurre al minimo i falsi negativi permettendo di guidare il follow-up indirizzare la terapia neuro-comportamentale. Punto importante da sottolineare nell’ambito dei risultati è comunque l’elevato valore di specificità di cui l’ecografia eseguita all’età equivalente al termine è dotata. Quando positiva, quindi, permette di indirizzare il follow-up assistenziale e selezionare i bambini a rischio di ritardo neuroevolutivo anche indipendentemente dall’esito della RM. Risultato questo che, dal punto di vista clinico, appare ancor più importante se si prendono in considerazione le difficoltà che spesso si incontrano nella possibilità di esecuzione della RM cerebrale in questa fascia di età, per mancanza di strumenti adeguati e personale addestrato. Lo stesso esame ecografico presenta, però, una sensibilità significativamente minore rispetto alla RM, e quando negativa non permette di escludere il rischio di tale compromissione neurocomportamentale, rendendo indispensabile l’esecuzione della RM. Prendendo in esame le alterazioni di segnale a carico della sostanza bianca dai nostri dati emerge che le lesioni puntate e la riduzione volumetrica del corpo calloso sono quelle che maggiormente correlano con uno sviluppo neurocognitivo alterato. La presenza invece di una diffusa alterazione dell’intensità di segnale (DEHSI) si associa a deficit nel 60% circa dei casi. In accordo con la Letteratura tale alterazione potrebbe rappresentare infatti una variante fisiologica, espressione del processo maturativo cerebrale ancora in atto. Nella categoria di pazienti oggetto di studio, sempre maggiore è il riscontro di esiti neurologici definiti minori, quali alterazioni neurocomportamentali ed deficit cognitivi. Parallelamente, sempre maggiore è il riscontro di WMI più sfumato rispetto alla classica forma di leucomalacia periventricolare, probabilmente proprio a causa del miglioramento delle tecniche di neuroimmagine. Il ruolo della risonanza è risultato particolarmente importante proprio nel gruppo di neonati con questo tipo di lesioni, espressione del danno microscopico della mielinizzazione, nei quali l’esame ecografico è risultato deficitario. Una corretta definizione del danno morfologico-funzionale ottenuta mediante RM è quindi essenziale nell’individuare i neonati a rischio di deficit di sviluppo neuro-cognitivo in modo da guidare il follow-up clinico e gli interventi riabilitativi appropriati.