Study of innate immunity and the effect of IVIg infusions in patients with common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinemia

Introduzione Le infusioni di IVIg a basse dosi rappresentano la terapia standard per le deficienze anticorpali primarie (PAD), come l’ICV e l’XLA. Le IVIg esercitano un ruolo anti-infiammatorio se somministrate ad alti dosaggi. Poche informazioni sono disponibili riguardo il possibile ruolo anti-infiammatorio delle IVIg sulle cellule del sistema immunitario innato (SII), come i monociti e PMN, quando somministrate a dosaggio sostitutivo. Recentemente è stato mostrato in vivo come le infusioni di IVIg diminuiscano il numero dei monociti non classici e sopprimano la produzione di citochine pro-infiammatorie mentre studi sui PMN hanno fornito risultati contrastanti, mostrando sia effetti inibitori che attivatori dipendenti dalla dose di IVIg somministrata. Scopo dello studio Analizzare nei pazienti affetti da ICV e XLA in trattamento con IVIg il fenotipo e la funzionalità di monociti e PMN, in termini di espressione di recettori di membrana di burst ossidativo e di fagocitosi, al fine di identificare possibili alterazioni ed evidenziare l’effetto esercitato in vivo delle infusioni di IVIg. Risultati I pazienti affetti da ICV ed XLA hanno una maggiore frequenza dei monociti intermedi pro-infiammatori. Le IVIg sono in grado di ridurre tale frequenza, esercitando pertanto una possibile azione anti-infiammatoria. Nei pazienti ICV i monociti sovra-esprimono i recettori implicati nei processi di adesione e fagocitosi ma conservano una normale funzionalità. Le IVIg riducono l’espressione dei recettori iper-espressi e riducono la funzionalità monocitaria, in termini di produzione di ROS e capacità fagocitica. Viceversa i PMN esprimono normali livelli di tutti i recettori analizzati e mostrano una normale funzionalità, che rimane preservata anche dopo l’infusione di IVIg. Nei pazienti XLA, difettivi della tirosin chinasi citoplasmatica BTK, i monociti mostrano un normale fenotipo, mentre i PMN sovra esprimono i markers tipici di attivazione granulocitaria, suggerendo un alterato stato attivatorio. I livelli di burst ossidativo e di fagocitosi in entrambe le popolazioni cellulari sono normali. Le infusioni di IVIg non influenzano l’espressione dei recettori di superfice ed inducono nei monociti un decremento di entrambi i processi analizzati, pur rimanendo funzionali. Considerando il ruolo della mobilizzazione del Ca2+ nella produzione di ROS dovuta all’attivazione di BTK innescata dal clustering dei FcγRs, abbiamo studiato l’effetto della chelazione del Ca2+ nei due pathways FcγR-mediati analizzati. Dopo chelazione, il burst ossidativo mostra una notevole riduzione sia nei pazienti che nei controlli, tuttavia tale riduzione risulta molto meno rilevante nei pazienti. Al contrario, la fagocitosi rimane funzionale. Una possibile spiegazione potrebbe essere dovuta ad una maggiore efficacia della stimolazione Ca2+-indipendente della PKC sostenuta dal diacilglicerolo (DAG); ipotesi corroborata dall’osservazione che la chelazione del Ca2+ diventa ininfluente quando come stimolo attivatorio viene fornita la PMA, in grado di legarsi alla PKC nel medesimo sito di legame del DAG. Conclusioni L’incremento dei monociti intermedi è una caratteristica comune alle diverse PAD. Le IVIg riducono tale popolazione contribuendo all’effetto anti-infiammatorio anche quando somministrate a basse dosi. Le IVIg non inficiano il burst ossidativo e la fagocitosi mediate da monociti e PMN. Nei pazienti XLA, la mancanza di BTK non ha effetti negativi sulla funzionalità cellulare. Negli XLA, pathways Ca2+-indipendenti permettono il burst ossidativo anche dopo chelazione del Ca2+.