Studio e caratterizzazione di nuovi farmaci molecolari nel trattamento dei tumori dipendenti dalla via oncogenica di Hedgehog.

La via di trasduzione del segnale di Hedgehog (Hh) gioca un ruolo cruciale nello sviluppo e nella tumorigenesi, nonchè nella proliferazione e mantenimento delle cellule staminali tumorali (CSCs). L’attivazione di questa via del segnale avviene in seguito al legame del ligando Hh con il recettore inibitorio Patched1 (Ptch1). Tale interazione rimuove l’effetto inibitorio che Ptch1 esercita su un altro recettore, Smoothened (Smo), che rappresenta il regolatore positivo chiave nella trasduzione del segnale. Questo evento consente il rilascio dei fattori trascrizionali zinc-finger della famiglia Gli (Gli1, Gli2 e Gli3), permettendone la traslocazione nucleare e la conseguente attività trascrizionale. Un'aberrante attivazione del signaling è responsabile dell'insorgenza di diversi tipi di tumore tra i quali il medulloblastoma, il rabdomiosarcoma, il carcinoma a cellule basali e molti altri. La carcinogenesi Hh dipendente è legata ad alterazioni genetiche e/o molecolari a carico dei componenti più importanti della via, quali ad esempio mutazioni attivanti del recettore Smo, inattivanti il recettore Ptch1 o il regolatore SuFu, traslocazioni di Gli1 o amplificazioni di Gli1 o Gli2, iperattivazione di Gli1 attraverso meccanismi non canonici. Dato il ruolo fondamentale nella tumorigenesi e nel mantenimento delle nicchie di cellule staminali tumorali, la via del segnale di Hh rappresenta oggi un attraente bersaglio terapeutico nel cancro. Negli ultimi anni la maggior parte delle ricerche sono state focalizzate sullo sviluppo di farmaci in grado di bloccare l’effetto attivatorio di Smo. Tra questi, il vismodegib (GDC-0449/Eridevige®) è stato il primo inibitore di Hh approvato dalla FDA nel 2012 per il trattamento del carcinoma a cellule basali. Tuttavia, diversi studi hanno portato alla luce alcuni limiti degli inibitori sin qui individuati, legati in particolare alla scarsa selettività, allo sviluppo di farmaco resistenza e all’attivazione dell’effettore finale della pathway, Gli1, mediata da altre vie oncogeniche. Queste evidenze sollevano la necessità di identificare nuovi e più efficaci inibitori di Hh in grado di vincere la farmaco resistenza e contrastare la crescita del tumore. Al fine di raggiungere questo obiettivo, abbiamo condotto uno studio innovativo di tipo computazionale finalizzato all’individuazione, caratterizzazione e ottimizzazione di nuove molecole in grado di bloccare il potenziale oncogenico di Hh. Attraverso uno screening in silico di una libreria di piccole molecole di origine naturale, sintetica o semi-sintetica e sfruttando la struttura cristallografica dei componenti chiave di nostro interesse, il recettore Smo e il fattore di trascrizione Gli1, abbiamo identificato nuovi efficaci inibitori della via di Hh. In particolare, abbiamo individuato la prima molecola in grado di impedire l’attività trascrizionale di Gli1, grazie alla sua capacità di legare direttamente questo fattore di trascrizione ed inibirne il legame con il DNA. L’efficacia di tali molecole nel bloccare la proliferazione cellulare e quindi la crescita del tumore, è stata comprovata da test effettuati, in vitro ed in vivo, su modelli tumorali caratterizzati da un’aberrante attivazione del signaling di Hh. I nostri risultati svelano il potenziale di queste molecole come nuovi e promettenti approcci terapeutici per la cura dei tumori associati alla via di Hh.