Nuovi approcci terapeutici del carcinoma corticosurrenalico: effetto del rosiglitazone e studio del ruolo di p53 nella risposta al trattamento con radiazioni ionizzanti

Il carcinoma corticosurrenalico (ACC) è una rara forma di tumore endocrino, la cui prognosi è variabile, a seconda dallo stadio del tumore e dal momento della diagnosi, ma generalmente infausta. L’esatta e-ziopatogenesi dell’ACC non è ancora stata del tutto chiarita, tuttavia alcuni importanti fattori di rischio sono rappresentati dalla perdita di funzione di p53 e dall’over-espressione di IGF2 e VEGF. Le terapie attualmente disponibili per la cura di questa neoplasia non risultano completamente efficaci e la variabilità nella risposta ai diversi trattamenti è estremamente elevata. Lo scopo del lavoro svolto durante il Dottorato di Ricerca era di migliorare le attuali conoscenze relative al-le possibili opzioni terapeutiche del carcinoma corticosurrenalico. Tale obiettivo è stato perseguito attraverso due diversi tipi di approccio: da un lato, la valutazione degli effetti anti-neoplastici del rosiglitazone, un far-maco insulino-sensibilizzante, in due linee cellulari derivanti da ACC, al fine di determinarne l’efficacia tera-peutica; dall’altro, la valutazione del ruolo dell’onco-soppressore p53 nella risposta alla radioterapia, con l’obiettivo di dimostrarne la validità come fattore predittivo per la risposta a questo tipo di trattamento. L’effetto anti-tumorale del rosiglitazone è stato testato in due linee cellulari di carcinoma corticosurrenalico, H295R e SW-13, isolate rispettivamente da un carcinoma al II stadio secernente e da un tumore al IV stadio non secernente. I risultati ottenuti hanno dimostrato l’efficacia del rosiglitazone nell’inibire la proliferazione di queste linee cellulari. Lo studio dei meccanismi molecolari alla base dell’effetto del farmaco ha inoltre evi-denziato due diversi meccanismi d’azione, che consistono nell’induzione di morte per autofagia nella linea H295R e nell’arresto della proliferazione correlato alla de-regolazione del ciclo cellulare nelle cellule SW-13. Lo studio del ruolo di p53 nella risposta alla radioterapia ha dimostrato l’importanza della corretta funziona-lità di questo fattore per l’inibizione della proliferazione e l’induzione della morte per apoptosi in seguito a questo trattamento, evidenziando inoltre un forte effetto di inibizione sulla via di trasduzione del segnale me-diata da IGF-II e Akt. La valutazione dello stato dell’oncogene HIF-1 nei due modelli cellulari di ACC ha dimostrato l’iper-attivazione di questo fattore. Il ripristino della funzione di p53 appare in grado di inibire l’espressione di HIF-1α in seguito all’irraggiamento, determinando inoltre una diminuzione nei livelli di VEGF-A. I risultati finora raggiunti, pertanto, indicano l’efficacia del rosiglitazone nella terapia per il carcinoma corti-cosurrenalico e dimostrano il ruolo fondamentale di p53 wild type per la risposta al trattamento radioterapico, suggerendone l’importanza come fattore terapeutico e predittivo. Essi inoltre indicano HIF-1α come un poten-ziale nuovo oncogene per il carcinoma corticosurrenalico, di grande importanza come marker diagnostico e target terapeutico.