Novel 4h-chromen-4-one, 2h-chromene and chroman derivatives: design, synthesis and biological evaluation

La progettazione e sintesi di nuovi antivirali strutturalmente correlati a flavanoidi e flavonoidi sia naturali che sintetici e lo studio della relativa attività anti-picornavirus dei 4H-cromen-4-oni e 2H-cromeni ha portato ad identificare l’(E)-3-stiril-2H-cromene come un inibitore potente, selettivo e ad ampio spettro d’azione nei confronti dei rhinovirus umani (HRV). l’(E)-3-stiril-2H-cromene è stato perciò selezionato come hit compound sul quale effettuare uno studio sistematico di ottimizzazione della struttura. Sono stati quindi progettati e sintetizzati un ampio numero di arilalchil cromeni, cromanoni e cromoni che sono stati saggiati in vitro nei confronti dei sierotipi 14 e 1B di HRV, scelti come rappresentati rispettivamente dei gruppi A e B di HRV. L’estensione dello screening ad altri virus ad RNA conferma la bassa citotossicità e la selettività dell’azione anti-HRV. Sono stati così selezionati i composti più potenti, ad ampio spettro d’azione anti-HRV e con alto indice terapeutico per valutarne il meccanismo d’azione. I risultati ottenuti sia sulla particella virale che sulla moltiplicazione virale suggeriscono che tutti i composti selezionati si comportano da capsid-binder, interferendo con le prime fasi dell’infezione virale, ma mentre l’(E)-3-stiril-2H-cromene agisce sull’adsorbimento del virus al recettore cellulare gli altri composti studiati non interferiscono in questa fase ma solo sul processo di uncoating. Il risultato è di notevole interesse dal momento che l’utilizzo di combinazioni di farmaci che agiscono su fasi successive della replicazione virale potrebbe essere utile per superare il problema delle mutazioni virali che rendono rapidamente inefficace la monoterapia.