I recettori metabotropici per il glutammato nel sistema immunitario

Sebbene normalmente siano anatomicamente indipendenti, il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario danno vita ad una varietà di risposte coordinate al pericolo attraverso comuni messaggeri chimici. Ad esempio, il sistema nervoso simpatico può alterare l’equilibrio Th1\Th2 attraverso la stimolazione dei recettori β adrenergici, mentre l’istamina può essere modulata dalla produzione di citochine Th1 e Th2 attraverso una differente espressione di recettori H1 e H2. La recente scoperta di cellule T CD4+ caratterizzate dalla secrezione di interleuchina 17 (Th17) e di cellule T CD4+ CD25+ Foxp3 (Treg) ha avuto un notevole impatto sulla conoscenza dei processi immuni non spiegati, in un primo momento, dal paradigma Th1\Th2. Le cellule Th17 e Treg sono state implicate nella patogenesi di varie malattie umane autoimmuni, comprese le neuro infiammazioni. Nessuna evidenza ha provato finora una possibile interferenza nell’equilibrio tra Th17 e Treg dovuto a neurotrasmettitori. Il glutammato rappresenta in messaggero chimico comune sia alle cellule nervose che alle cellule immunitarie e per questo potrebbe essere implicato in un tale contesto. Recenti evidenze suggeriscono che il glutammato, il maggior neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale, possa essere implicato nella cosiddetta “sinapsi immunologica”. Nella sinapsi immunologica, le informazioni che si hanno sui recettori metabotropici del glutammato riguardano le cellule T. I linfociti T umani, infatti, esprimono costitutivamente il recettore mGlu5, il quale sembra mediare un effetto soppressivo sulla proliferazione delle cellule T, contrariamente al recettore mGluR1, la cui espressione è inducibile e media effetti costimolatori (Franco R. 2007). I recettori mGlu del guppo I e del gruppo II nel topo sono presenti nel timo e sono differentemente espressi nei timociti e nelle cellule stromali timiche (Storto 2000). Nessuna informazione è al momento disponibile sull’espressione dei recettori mGlu nelle cellule dentritiche (DCs) anche se queste cellule possono rilasciare alti livelli di glutammato attraverso il sistema di antiporto cisteina\glutammato (Franco 2007). Tuttavia, ad oggi, manca un quadro più ampio sul profilo d’espressione, sulle vie di segnalazione e sull’effetto risultante da un’attivazione di tali recettori nelle cellule del sistema immunitario. Nell’immunoterapia sperimentale è stato dimostrato che la somministrazione dell’agonista specifico per i recettori mGlu del gruppo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) L-2amino-4-phono-butanoate (L-AP-4), è in grado di abbreviare i tempi di guarigione nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) in ratti Lewis (Bensong 2002). La disponibilità di topi knockout (Grm4-\-) per il recettore mGlu4 e il possibile utilizzo di N-phenyl-7-(hydroxyimino)ciclopropano[b]chromen-1a-carboxamide (PHCCC), un modulatore allosterico positivo (PAM) per mGluR4, ci ha spinto ad investigare il possibile coinvolgimento dei recettori metabotropici del gruppo III nell’ encefalomielite autoimmune sperimentale ed una la loro funzione nella neuroinfiammazione in genere.