Dislipidemie aterogene: geni coinvolti nella sindrome da basse HDL

Le dislipidemie aterogene sono alterazioni del metabolismo lipidico associate ad elevato rischio cardiovascolare. Esse sono caratterizzate da bassi valori di HDL ed elevati livelli di trigliceridi, con numerosi geni potenzialmente coinvolti. Ciò rende particolarmente complessa l’analisi mutazionale. In una casistica pediatrica di 55 bambini con valori di colesterolo HDL < 40 mg/dl e trigliceridi >150 mg/dl, abbiamo effettuato l’analisi mutazionale di 3 geni candidati, quello per l’apolipoproteina AI (APOA1), quello per la lipoproteinlipasi (LPL) e quello per la lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT). Come popolazione di controllo è stata utilizzata una popolazione costituita da 174 bambini sani. Questo è stato il primo obiettivo del progetto del dottorato. Nel gene APOA1 sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 nel promotore (-75G>A) e 19 introniche (8 delle quali nuove). Nel gene LPL sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 al 5’UTR (-281T>G), 8 esoniche (N291S, L365V, D9N, S45N (nuova), V108V, E118E, T106T, S447X) e 14 introniche. La N291S, L365V, -281T>G e la D9N sono state precedentemente descritte come varianti associate a fenotipi iperlipidemici e bassi livelli di HDL. Le varianti identificate nel gene LPL sono state ricercate tramite saggio SNaPshot nella popolazione di controllo. La variante N291S è associata al fenotipo di dislipidemia aterogena (p=0.01). L’identificazione delle lesioni molecolari nei geni candidati e la loro caratterizzazione risultano indispensabili al miglioramento dell’abilità diagnostica, prognostica e terapeutica di tale sindrome. Il secondo obiettivo di questo progetto di dottorato, è stato quello di identificare mutazioni nel gene ABCA1 in un probando adulto caratterizzato da livelli molto bassi di colesterolo HDL (HDL-C: 1 mg/dl) al fine di confermare la diagnosi clinica di malattia di Tangier. L’analisi mutazionale e d’espressione del gene ha identificato due varianti introniche (1195-27 G>A; 1510-1 G>A, nuova) che provocano un difetto di splicing e portano alla produzione di una proteina tronca. Il probando è risultato essere eterozigote composto per le due varianti introniche che, quindi, possono essere associate alla malattia di Tangier.