The role of DNAM-1 family co-receptors on mucosal and circulating T cells in pediatric individuals and Inflammatory Bowel Diseases (IBD) patients

Introduction: Gut mucosa is home for a variety of effector/memory T cells whose survival and effector functions are tightly regulated. Disturbances in T cells regulation are strongly involved in Inflammatory Bowel Diseases’ pathogenesis. Our aim is to analyze the expression pattern of DNAM-1 and TIGIT co-receptors on mucosal and peripheral blood (PB) T cells in pediatric healthy subjects and IBD patients, and to study their role in regulating T cells proliferation and functions. Materials and Methods: DNAM-1 and TIGIT expression and IFN-γ production are assessed by multi-parametric cytofluorimetric analysis. T cell proliferation is measured by CFSE dilution assay. Results: The frequency of DNAM-1+ cells is strongly reduced, whereas that of TIGIT+ cells is increased on mucosal T cells, when compared to PB counterparts. Both co-receptors are down-regulated on mucosal CD4+ T cells from active IBD patients. DNAM-1+ and TIGIT+ PB-T cells show a higher capability to produce IFN-γ. DNAM-1 is enriched and TIGIT is depleted on proliferating (CD3/CD28-stimulated) PB-T cells. The presence of PVR shared ligand increases T cell proliferation, and overcomes the defective proliferative capability of DNAM-1+TIGIT+ T cells. Conclusions: The different expression of DNAM-1 and TIGIT on mucosal vs PB-T cells may be related to different activation/differentiation state, and/or homing capability; co-receptor downmodulation on active IBD mucosal T cells may depend on the inflammatory microenvironment. While both co-receptors mark functionally competent PB-T cells, DNAM-1 and TIGIT are inversely associated with proliferative capability. These data suggest a role for DNAM-1 and TIGIT in mucosal immunity and IBD pathogenesis.

Introduzione: La mucosa intestinale è sede di un’ampia varietà di cellule T effettrici e della memoria, la cui sopravvivenza e funzioni effettrici sono strettamente regolate. Alterazioni nella regolazione delle cellule T sono fortemente coinvolte nella patogenesi delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD). Il nostro obbiettivo è stato quello di analizzare il pattern di espressione dei co-recettori DNAM-1 e TIGIT sui linfociti T del sangue periferico e mucosali, in soggetti pediatrici sani e pazienti affetti da IBD, oltre allo studiare il loro ruolo nel regolare la proliferazione delle cellule T e le loro funzioni. Materiali e Metodi: L’espressione di DNAM-1 e TIGIT e la produzione di IFN-γ sono state valutate tramite analisi citofluorimetrica multi-parametrica. La proliferazione delle cellule T è stata misurata tramite il saggio di diluizione del CFSE. Risultati: La frequenza delle cellule DNAM-1+ è fortemente ridotta nei linfociti T mucosali, rispetto alle loro controparti del sangue periferico, laddove la frequenza delle cellule TIGIT+ è fortemente incrementata. Entrambi i co-recettori sono down-regolati sui linfociti T CD4+ dei pazienti con IBD attiva. Le cellule T DNAM-1+ e TIGIT+ del sangue periferico mostrano una maggiore capacità di produrre IFN-γ. Nella frazione proliferante dei linfociti T circolanti, stimolati con CD3/CD28, DNAM-1 è arricchito mentre TIGIT è depleto. La presenza di PVR, ligando comune ad entrambi i co-recettori, aumenta la capacità di proliferazione dei linfociti T, riuscendo a superare il difetto proliferativo delle cellule T DNAM-1+TIGIT+. Conclusioni: L’espressione differenziale di DNAM-1 e TIGIT nei compartimenti mucosali e circolanti potrebbe essere dovuta ad un differente stato di attivazione/differenziamento e/o a diverse capacità di homing di queste cellule; la down-modulazione di questi recettori sui linfociti T mucosali nei pazienti con IBD attiva potrebbe dipendere dal microambiente infiammatorio degli stessi. Nonostante entrambi i co-recettori identifichino cellule T del sangue periferico funzionalmente competenti, DNAM-1 e TIGIT sono inversamente associati alla capacità proliferativa. Questi dati suggeriscono un ruolo per DNAM-1 e TIGIT nell’immunità mucosale e la patogenesi delle IBD.