Fattori genetici e non genetici che influenzano l’insorgenza e il decorso della malattia di Alzheimer nelle donne.

Obbiettivi: Numerosi studi mostrano una maggiore prevalenza della malattia di Alzheimer (AD) sporadica nelle donne rispetto agli uomini. Questa differenza potrebbe essere spiegata dalla loro maggiore aspettativa di vita, ma anche da fattori biologici genere-specifici. Nella nostra ricerca è stato esaminato il ruolo di alcuni fattori genetici (geni del metabolismo degli estrogeni o della fertilità) e non genetici (trascorsa fertilità e età alla menopausa) nello sviluppo e decorso dell’AD nelle donne Metodi: In un campione di circa 250 pazienti AD (30% maschi) e oltre 100 controlli sono stati esaminati i polimorfismi dei geni ESR1 (recettore alfa degli estrogeni), CYP19 (aromatasi), FSHR (recettore ormone follicolo stimolante). Per le donne sono stati raccolti dati sulla vita fertile (n° di figli, età alla menopausa). I vari fattori sono stati messi in relazione sia con il rischio di insorgenza di AD, sia con parametri quantitativi indicativi della gravità della malattia quali età di insorgenza (EI) e stato cognitivo (punteggio MMSE). Per un sottogruppo di pazienti è stato inoltre effettuato uno studio farmacogenetico sull’effetto dei geni nella risposta al trattamento con Donepezil e Rivastigmina. Risultati: Per nessuno dei geni esaminati è stata individuato un genotipo di rischio AD specifico per le donne, ma il genotipo FSHR AS/AS riduce significativamente il rischio di AD nelle donne. L’aplotipo ESR1 XP solo nelle donne influenza il decorso della malattia, essendo associato a più grave deficit cognitivo. Il genotipo TT dello snp CYP19rs4646 riduce significativamente l’EI di AD nelle donne che hanno avuto figli. L’avere avuto figli abbassa significativamente l’EI della malattia nelle donne che non portato l’allele E4 dell’APOE (Apolipoproteina E), e così pure esiste una relazione significativa tra più bassa età alla menopausa e più bassa EI di AD. Infine lo studio farmacogenetico indicherebbe che le donne rispondono meglio al trattamento con Donepezil e Rivastigmina, e la risposta sembra dipendere dal genotipo ESR1. Conclusioni: Il complesso dei dati sembra indicare che i fattori biologici genere-specifici (genetici e non) esaminati, più che aumentare la suscettibilità delle donne all’AD, ne modificano il decorso influenzando l’EI o lo stato cognitivo. L’EI di AD nelle donne sembra essere determinata da un complesso network di interazioni tra i geni APOE e CYP19, e la trascorsa fertilità e l’età alla menopausa. Il gene ESR1 sembra invece influenzare lo stato cognitivo, anche modificando la risposta ai farmaci.