Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk

Couch, Fergus J.; Wang, Xianshu; Mcguffog, Lesley; Lee, Andrew; Olswold, Curtis; Kuchenbaecker, Karoline B.; Soucy, Penny; Fredericksen, Zachary; Barrowdale, Daniel; Dennis, Joe; Gaudet, Mia M.; Dicks, Ed; Kosel, Matthew; Healey, Sue; Sinilnikova, Olga M.; Lee, Adam; Bacot, François; Vincent, Daniel; Hogervorst, Frans B. L.; Peock, Susan; Dominique Stoppa Lyonnet,; Jakubowska, Anna; Radice, Paolo; Rita Katharina Schmutzler,; Domchek, S. M.; Piedmonte, M.; Singer, C. F.; Friedman, E.; Thomassen, M.; Hansen, T. V. O.; Neuhausen, S. L.; Szabo, C. I.; Blanco, I.; Greene, M. H.; Karlan, B. Y.; Garber, J.; Phelan, C. M.; Weitzel, J. N.; Montagna, M.; Olah, E.; Andrulis, I. L.; Godwin, A. K.; Yannoukakos, D.; Goldgar, D. E.; Caldes, T.; Nevanlinna, H.; Osorio, A.; Terry, M. B.; Daly, M. B.; Van Rensburg, E. J.; Hamann, U.; Ramus, S. J.; Ewart Toland, A.; Caligo, M. A.; Olopade, O. I.; Tung, N.; Claes, K.; Beattie, M. S.; Southey, M. C.; Imyanitov, E. N.; Tischkowitz, M.; Janavicius, R.; John, E. M.; Kwong, A.; Diez, O.; Balmana, J.; Barkardottir, R. B.; Arun, B. K.; Rennert, G.; Teo, S. H.; Ganz, P. A.; Campbell, I.; Van Der Hout, A. H.; Van Deurzen, C. H. M.; Seynaeve, C.; Gomez Garcia, E. B.; Van Leeuwen, F. E.; Meijers Heijboer, H. E. J.; Gille, J. J. P.; Ausems, M. G. E. M.; Blok, M. J.; Ligtenberg, M. J. L.; Rookus, M. A.; Devilee, P.; Verhoef, S.; Van Os, T. A. M.; Wijnen, J. T.; Frost, D.; Ellis, S.; Fineberg, E.; Platte, R.; Evans, D. G.; Izatt, L.; Eeles, R. A.; Adlard, J.; Eccles, D. M.; Cook, J.; Brewer, C.; Douglas, F.; Hodgson, S.; Morrison, P. J.; Side, L. E.; Donaldson, A.; Houghton, C.; Rogers, M. T.; Dorkins, H.; Eason, J.; Gregory, H.; Mccann, E.; Murray, A.; Calender, A.; Hardouin, A.; Berthet, P.; Delnatte, C.; Nogues, C.; Lasset, C.; Houdayer, C.; Leroux, D.; Rouleau, E.; Prieur, F.; Damiola, F.; Sobol, H.; Coupier, I.; Venat Bouvet, L.; Castera, L.; Gauthier Villars, M.; Leone, M.; Pujol, P.; Mazoyer, S.; Bignon, Y. J.; Zlowocka Perlowska, E.; Gronwald, J.; Lubinski, J.; Durda, K.; Jaworska, K.; Huzarski, T.; Spurdle, A. B.; Viel, A.; Peissel, B.; Bonanni, B.; Melloni, G.; Ottini, Laura; Papi, L.; Varesco, L.; Tibiletti, M. G.; Peterlongo, P.; Volorio, S.; Manoukian, S.; Pensotti, V.; Arnold, N.; Engel, C.; Deissler, H.; Gadzicki, D.; Gehrig, A.; Kast, K.; Rhiem, K.; Meindl, A.; Niederacher, D.; Ditsch, N.; Plendl, H.; Preisler Adams, S.; Engert, S.; Sutter, C.; Varon Mateeva, R.; Wappenschmidt, B.; Weber, B. H. F.; Arver, B.; Stenmark Askmalm, M.; Loman, N.; Rosenquist, R.; Einbeigi, Z.; Nathanson, K. L.; Rebbeck, T. R.; Blank, S. V.; Cohn, D. E.; Rodriguez, G. C.; Small, L.; Friedlander, M.; Bae Jump, V. L.; Fink Retter, A.; Rappaport, C.; Gschwantler Kaulich, D.; Pfeiler, G.; Tea, M. K.; Lindor, N. M.; Kaufman, B.; Shimon Paluch, S.; Laitman, Y.; Skytte, A. B.; Gerdes, A. M.; Pedersen, I. S.; Moeller, S. T.; Kruse, T. A.; Jensen, U. B.; Vijai, J.; Sarrel, K.; Robson, M.; Kauff, N.; Mulligan, A. M.; Glendon, G.; Ozcelik, H.; Ejlertsen, B.; Nielsen, F. C.; Jonson, L.; Andersen, M. K.; Ding, Y. C.; Steele, L.; Foretova, L.; Teule, A.; Lazaro, C.; Brunet, J.; Pujana, M. A.; Mai, P. L.; Loud, J. T.; Walsh, C.; Lester, J.; Orsulic, S.; Narod, S. A.; Herzog, J.; Sand, S. R.; Tognazzo, S.; Agata, S.; Vaszko, T.; Weaver, J.; Stavropoulou, A. V.; Buys, S. S.; Romero, A.; De La Hoya, M.; Aittomaki, K.; Muranen, T. A.; Duran, M.; Chung, W. K.; Lasa, A.; Dorfling, C. M.; Miron, A.; Benitez, J.; Senter, L.; Huo, D.; Chan, S. B.; Sokolenko, A. P.; Chiquette, J.; Tihomirova, L.; Friebel, T. M.; Agnarsson, B. A.; K. H., Lu; Lejbkowicz, F.; James, P. A.; Hall, P.; Dunning, A. M.; Tessier, D.; Cunningham, J.; Slager, S. L.; Wang, C.; Hart, S.; Stevens, K.; Simard, J.; Pastinen, T.; Pankratz, V. S.; Offit, K.; Easton, D. F.; Chenevix Trench, G.; Antoniou, A. C.; Thorne, H.; Niedermayr, E.; Borg, A.; Olsson, H.; Jernstrom, H.; Henriksson, K.; Harbst, K.; Soller, M.; Loman, N.; Kristoffersson, U.; Ofverholm, A.; Nordling, M.; Karlsson, P.; Einbeigi, Z.; Von Wachenfeldt, A.; Liljegren, A.; Lindblom, A.; Arver, B.; Bustinza, G. B.; Rantala, J.; Melin, B.; Ardnor, C. E.; Emanuelsson, M.; Ehrencrona, H.; Pigg, M. H.; Rosenquist, R.; Stenmark Askmalm, M.; Liedgren, S.; Rookus, M. A.; Hogervorst, F. B. L.; Verhoef, S.; Van Leeuwen, F. E.; Schmidt, M. K.; De Lange, J.; Collee, J. M.; Van Den Ouweland, A. M. W.; Hooning, M. J.; Seynaeve, C.; Van Asperen, C. J.; Wijnen, J. T.; Tollenaar, R. A.; Devilee, P.; Van Cronenburg, T. C. T. E. F.; Kets, C. M.; Mensenkamp, A. R.; Ausems, M. G. E. M.; Van Der Luijt, R. B.; Aalfs, C. M.; Van Os, T. A. M.; Gille, J. J. P.; Waisfisz, Q.; Meijers Heijboer, H. E. J.; Gomez Garcia, E. B.; Blok, M. J.; Oosterwijk, J. C.; Van Der Hout, H.; Mourits, M. J.; De Bock, G. H.; Peock, S.; Frost, D.; Ellis, S.; Fineberg, E.; Platte, R.; Miedzybrodzka, Z.; Gregory, H.; Morrison, P.; Jeffers, L.; Cole, T.; Ong, K. R.; Hoffman, J.; Donaldson, A.; James, M.; Tischkowitz, M.; Paterson, J.; Taylor, A.; Murray, A.; Rogers, M. T.; Mccann, E.; Kennedy, M. J.; Barton, D.; Porteous, M.; Drummond, S.; Brewer, C.; Kivuva, E.; Searle, A.; Goodman, S.; Hill, K.; Davidson, R.; Murday, V.; Bradshaw, N.; Snadden, L.; Longmuir, M.; Watt, C.; Gibson, S.; Haque, E.; Tobias, E.; Duncan, A.; Izatt, L.; Jacobs, C.; Langman, C.; Dorkins, H.; Brady, A.; Melville, A.; Randhawa, K.; Barwell, J.; Adlard, J.; Serra Feliu, G.; Ellis, I.; Houghton, C.; Evans, D. G.; Lalloo, F.; Taylor, J.; Side, L.; Male, A.; Berlin, C.; Eason, J.; Collier, R.; Douglas, F.; Claber, O.; Jobson, I.; Walker, L.; Mcleod, D.; Halliday, D.; Durell, S.; Stayner, B.; Eeles, R. A.; Shanley, S.; Rahman, N.; Houlston, R.; Stormorken, A.; Bancroft, E.; Page, E.; Ardern Jones, A.; Kohut, K.; Wiggins, J.; Castro, E.; Killick, E.; Martin, S.; Rea, G.; Kulkarni, A.; Cook, J.; Quarrell, O.; Bardsley, C.; Hodgson, S.; Goff, S.; Brice, G.; Winchester, L.; Eddy, C.; Tripathi, V.; Attard, V.; Lehmann, A.; Eccles, D.; Lucassen, A.; Crawford, G.; Mcbride, D.; Smalley, S.; Sinilnikova, O.; Mazoyer, S.; Damiola, F.; Barjhoux, L.; Verny Pierre, C.; Giraud, S.; Leone, M.; Stoppa Lyonnet, D.; Gauthier Villars, M.; Buecher, B.; Houdayer, C.; Moncoutier, V.; Belotti, M.; Tirapo, C.; De Pauw, A.; Bressac De Paillerets, B.; Caron, O.; Bignon, Y. J.; Uhrhammer, N.; Lasset, C.; Bonadona, V.; Handallou, S.; Hardouin, A.; Berthet, P.; Sobol, H.; Bourdon, V.; Noguchi, T.; Remenieras, A.; Eisinger, F.; Coupier, I.; Pujol, P.; Peyrat, J. P.; Fournier, J.; Revillion, F.; Vennin, P.; Adenis, C.; Rouleau, E.; Lidereau, R.; Demange, L.; Nogues, C.; Muller, D.; Fricker, J. P.; Barouk Simonet, E.; Bonnet, F.; Bubien, V.; Sevenet, N.; Longy, M.; Toulas, C.; Guimbaud, R.; Gladieff, L.; Feillel, V.; Leroux, D.; Dreyfus, H.; Rebischung, C.; Peysselon, M.; Coron, F.; Faivre, L.; Prieur, F.; Lebrun, M.; Kientz, C.; Ferrer, S. F.; Frenay, M.; Venat Bouvet, L.; Delnatte, C.; Mortemousque, I.; Coulet, F.; Colas, C.; Soubrier, F.; Sokolowska, J.; Bronner, M.; Lynch, H. T.; Snyder, C. L.; Angelakos, M.; Maskiell, J.; Dite, G.

doi:10.1371/journal.pgen.1003212

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10-4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%-50% compared to 81%-100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers. © 2013 Couch et al.

Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk / Fergus J., Couch; Xianshu, Wang; Lesley, Mcguffog; Andrew, Lee; Curtis, Olswold; Karoline B., Kuchenbaecker; Penny, Soucy; Zachary, Fredericksen; Daniel, Barrowdale; Joe, Dennis; Mia M., Gaudet; Ed, Dicks; Matthew, Kosel; Sue, Healey; Olga M., Sinilnikova; Adam, Lee; François, Bacot; Daniel, Vincent; Frans B. L., Hogervorst; Susan, Peock; Dominique Stoppa, Lyonnet; Anna, Jakubowska; Paolo, Radice; Rita Katharina, Schmutzler; S. M., Domchek; M., Piedmonte; C. F., Singer; E., Friedman; M., Thomassen; T. V. O., Hansen; S. L., Neuhausen; C. I., Szabo; I., Blanco; M. H., Greene; B. Y., Karlan; J., Garber; C. M., Phelan; J. N., Weitzel; M., Montagna; E., Olah; I. L., Andrulis; A. K., Godwin; D., Yannoukakos; D. E., Goldgar; T., Caldes; H., Nevanlinna; A., Osorio; M. B., Terry; M. B., Daly; E. J., Van Rensburg; U., Hamann; S. J., Ramus; A., Ewart Toland; M. A., Caligo; O. I., Olopade; N., Tung; K., Claes; M. S., Beattie; M. C., Southey; E. N., Imyanitov; M., Tischkowitz; R., Janavicius; E. M., John; A., Kwong; O., Diez; J., Balmana; R. B., Barkardottir; B. K., Arun; G., Rennert; S. H., Teo; P. A., Ganz; I., Campbell; A. H., Van Der Hout; C. H. M., Van Deurzen; C., Seynaeve; E. B., Gomez Garcia; F. E., Van Leeuwen; H. E. J., Meijers Heijboer; J. J. P., Gille; M. G. E. M., Ausems; M. J., Blok; M. J. L., Ligtenberg; M. A., Rookus; P., Devilee; S., Verhoef; T. A. M., Van Os; J. T., Wijnen; D., Frost; S., Ellis; E., Fineberg; R., Platte; D. G., Evans; L., Izatt; R. A., Eeles; J., Adlard; D. M., Eccles; J., Cook; C., Brewer; F., Douglas; S., Hodgson; P. J., Morrison; L. E., Side; A., Donaldson; C., Houghton; M. T., Rogers; H., Dorkins; J., Eason; H., Gregory; E., Mccann; A., Murray; A., Calender; A., Hardouin; P., Berthet; C., Delnatte; C., Nogues; C., Lasset; C., Houdayer; D., Leroux; E., Rouleau; F., Prieur; F., Damiola; H., Sobol; I., Coupier; L., Venat Bouvet; L., Castera; M., Gauthier Villars; M., Leone; P., Pujol; S., Mazoyer; Y. J., Bignon; E., Zlowocka Perlowska; J., Gronwald; J., Lubinski; K., Durda; K., Jaworska; T., Huzarski; A. B., Spurdle; A., Viel; B., Peissel; B., Bonanni; G., Melloni; Ottini, Laura; L., Papi; L., Varesco; M. G., Tibiletti; P., Peterlongo; S., Volorio; S., Manoukian; V., Pensotti; N., Arnold; C., Engel; H., Deissler; D., Gadzicki; A., Gehrig; K., Kast; K., Rhiem; A., Meindl; D., Niederacher; N., Ditsch; H., Plendl; S., Preisler Adams; S., Engert; C., Sutter; R., Varon Mateeva; B., Wappenschmidt; B. H. F., Weber; B., Arver; M., Stenmark Askmalm; N., Loman; R., Rosenquist; Z., Einbeigi; K. L., Nathanson; T. R., Rebbeck; S. V., Blank; D. E., Cohn; G. C., Rodriguez; L., Small; M., Friedlander; V. L., Bae Jump; A., Fink Retter; C., Rappaport; D., Gschwantler Kaulich; G., Pfeiler; M. K., Tea; N. M., Lindor; B., Kaufman; S., Shimon Paluch; Y., Laitman; A. B., Skytte; A. M., Gerdes; I. S., Pedersen; S. T., Moeller; T. A., Kruse; U. B., Jensen; J., Vijai; K., Sarrel; M., Robson; N., Kauff; A. M., Mulligan; G., Glendon; H., Ozcelik; B., Ejlertsen; F. C., Nielsen; L., Jonson; M. K., Andersen; Y. C., Ding; L., Steele; L., Foretova; A., Teule; C., Lazaro; J., Brunet; M. A., Pujana; P. L., Mai; J. T., Loud; C., Walsh; J., Lester; S., Orsulic; S. A., Narod; J., Herzog; S. R., Sand; S., Tognazzo; S., Agata; T., Vaszko; J., Weaver; A. V., Stavropoulou; S. S., Buys; A., Romero; M., De La Hoya; K., Aittomaki; T. A., Muranen; M., Duran; W. K., Chung; A., Lasa; C. M., Dorfling; A., Miron; J., Benitez; L., Senter; D., Huo; S. B., Chan; A. P., Sokolenko; J., Chiquette; L., Tihomirova; T. M., Friebel; B. A., Agnarsson; K. H., Lu; F., Lejbkowicz; P. A., James; P., Hall; A. M., Dunning; D., Tessier; J., Cunningham; S. L., Slager; C., Wang; S., Hart; K., Stevens; J., Simard; T., Pastinen; V. S., Pankratz; K., Offit; D. F., Easton; G., Chenevix Trench; A. C., Antoniou; H., Thorne; E., Niedermayr; A., Borg; H., Olsson; H., Jernstrom; K., Henriksson; K., Harbst; M., Soller; N., Loman; U., Kristoffersson; A., Ofverholm; M., Nordling; P., Karlsson; Z., Einbeigi; A., Von Wachenfeldt; A., Liljegren; A., Lindblom; B., Arver; G. B., Bustinza; J., Rantala; B., Melin; C. E., Ardnor; M., Emanuelsson; H., Ehrencrona; M. H., Pigg; R., Rosenquist; M., Stenmark Askmalm; S., Liedgren; M. A., Rookus; F. B. L., Hogervorst; S., Verhoef; F. E., Van Leeuwen; M. K., Schmidt; J., De Lange; J. M., Collee; A. M. W., Van Den Ouweland; M. J., Hooning; C., Seynaeve; C. J., Van Asperen; J. T., Wijnen; R. A., Tollenaar; P., Devilee; T. C. T. E. F., Van Cronenburg; C. M., Kets; A. R., Mensenkamp; M. G. E. M., Ausems; R. B., Van Der Luijt; C. M., Aalfs; T. A. M., Van Os; J. J. P., Gille; Q., Waisfisz; H. E. J., Meijers Heijboer; E. B., Gomez Garcia; M. J., Blok; J. C., Oosterwijk; H., Van Der Hout; M. J., Mourits; G. H., De Bock; S., Peock; D., Frost; S., Ellis; E., Fineberg; R., Platte; Z., Miedzybrodzka; H., Gregory; P., Morrison; L., Jeffers; T., Cole; K. R., Ong; J., Hoffman; A., Donaldson; M., James; M., Tischkowitz; J., Paterson; A., Taylor; A., Murray; M. T., Rogers; E., Mccann; M. J., Kennedy; D., Barton; M., Porteous; S., Drummond; C., Brewer; E., Kivuva; A., Searle; S., Goodman; K., Hill; R., Davidson; V., Murday; N., Bradshaw; L., Snadden; M., Longmuir; C., Watt; S., Gibson; E., Haque; E., Tobias; A., Duncan; L., Izatt; C., Jacobs; C., Langman; H., Dorkins; A., Brady; A., Melville; K., Randhawa; J., Barwell; J., Adlard; G., Serra Feliu; I., Ellis; C., Houghton; D. G., Evans; F., Lalloo; J., Taylor; L., Side; A., Male; C., Berlin; J., Eason; R., Collier; F., Douglas; O., Claber; I., Jobson; L., Walker; D., Mcleod; D., Halliday; S., Durell; B., Stayner; R. A., Eeles; S., Shanley; N., Rahman; R., Houlston; A., Stormorken; E., Bancroft; E., Page; A., Ardern Jones; K., Kohut; J., Wiggins; E., Castro; E., Killick; S., Martin; G., Rea; A., Kulkarni; J., Cook; O., Quarrell; C., Bardsley; S., Hodgson; S., Goff; G., Brice; L., Winchester; C., Eddy; V., Tripathi; V., Attard; A., Lehmann; D., Eccles; A., Lucassen; G., Crawford; D., Mcbride; S., Smalley; O., Sinilnikova; S., Mazoyer; F., Damiola; L., Barjhoux; C., Verny Pierre; S., Giraud; M., Leone; D., Stoppa Lyonnet; M., Gauthier Villars; B., Buecher; C., Houdayer; V., Moncoutier; M., Belotti; C., Tirapo; A., De Pauw; B., Bressac De Paillerets; O., Caron; Y. J., Bignon; N., Uhrhammer; C., Lasset; V., Bonadona; S., Handallou; A., Hardouin; P., Berthet; H., Sobol; V., Bourdon; T., Noguchi; A., Remenieras; F., Eisinger; I., Coupier; P., Pujol; J. P., Peyrat; J., Fournier; F., Revillion; P., Vennin; C., Adenis; E., Rouleau; R., Lidereau; L., Demange; C., Nogues; D., Muller; J. P., Fricker; E., Barouk Simonet; F., Bonnet; V., Bubien; N., Sevenet; M., Longy; C., Toulas; R., Guimbaud; L., Gladieff; V., Feillel; D., Leroux; H., Dreyfus; C., Rebischung; M., Peysselon; F., Coron; L., Faivre; F., Prieur; M., Lebrun; C., Kientz; S. F., Ferrer; M., Frenay; L., Venat Bouvet; C., Delnatte; I., Mortemousque; F., Coulet; C., Colas; F., Soubrier; J., Sokolowska; M., Bronner; H. T., Lynch; C. L., Snyder; M., Angelakos; J., Maskiell; G., Dite. - In: PLOS GENETICS. - ISSN 1553-7390. - ELETTRONICO. - 9:3(2013), pp. e1003212-1-e1003212-21. [10.1371/journal.pgen.1003212]

Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk

Fergus J. Couch;Xianshu Wang;Lesley Mcguffog;Andrew Lee;Curtis Olswold;Karoline B. Kuchenbaecker;Penny Soucy;Zachary Fredericksen;Daniel Barrowdale;Joe Dennis;Mia M. Gaudet;Ed Dicks;Matthew Kosel;Sue Healey;Olga M. Sinilnikova;Adam Lee;François Bacot;Daniel Vincent;Frans B. L. Hogervorst;Susan Peock;Dominique Stoppa Lyonnet;Anna Jakubowska;Paolo Radice;Rita Katharina Schmutzler;S. M. Domchek;M. Piedmonte;C. F. Singer;E. Friedman;M. Thomassen;T. V. O. Hansen;S. L. Neuhausen;C. I. Szabo;I. Blanco;M. H. Greene;B. Y. Karlan;J. Garber;C. M. Phelan;J. N. Weitzel;M. Montagna;E. Olah;I. L. Andrulis;A. K. Godwin;D. Yannoukakos;D. E. Goldgar;T. Caldes;H. Nevanlinna;A. Osorio;M. B. Terry;M. B. Daly;E. J. Van Rensburg;U. Hamann;S. J. Ramus;A. Ewart Toland;M. A. Caligo;O. I. Olopade;N. Tung;K. Claes;M. S. Beattie;M. C. Southey;E. N. Imyanitov;M. Tischkowitz;R. Janavicius;E. M. John;A. Kwong;O. Diez;J. Balmana;R. B. Barkardottir;B. K. Arun;G. Rennert;S. H. Teo;P. A. Ganz;I. Campbell;A. H. Van Der Hout;C. H. M. Van Deurzen;C. Seynaeve;E. B. Gomez Garcia;F. E. Van Leeuwen;H. E. J. Meijers Heijboer;J. J. P. Gille;M. G. E. M. Ausems;M. J. Blok;M. J. L. Ligtenberg;M. A. Rookus;P. Devilee;S. Verhoef;T. A. M. Van Os;J. T. Wijnen;D. Frost;S. Ellis;E. Fineberg;R. Platte;D. G. Evans;L. Izatt;R. A. Eeles;J. Adlard;D. M. Eccles;J. Cook;C. Brewer;F. Douglas;S. Hodgson;P. J. Morrison;L. E. Side;A. Donaldson;C. Houghton;M. T. Rogers;H. Dorkins;J. Eason;H. Gregory;E. Mccann;A. Murray;A. Calender;A. Hardouin;P. Berthet;C. Delnatte;C. Nogues;C. Lasset;C. Houdayer;D. Leroux;E. Rouleau;F. Prieur;F. Damiola;H. Sobol;I. Coupier;L. Venat Bouvet;L. Castera;M. Gauthier Villars;M. Leone;P. Pujol;S. Mazoyer;Y. J. Bignon;E. Zlowocka Perlowska;J. Gronwald;J. Lubinski;K. Durda;K. Jaworska;T. Huzarski;A. B. Spurdle;A. Viel;B. Peissel;B. Bonanni;G. Melloni;OTTINI, LAURA;L. Papi;L. Varesco;M. G. Tibiletti;P. Peterlongo;S. Volorio;S. Manoukian;V. Pensotti;N. Arnold;C. Engel;H. Deissler;D. Gadzicki;A. Gehrig;K. Kast;K. Rhiem;A. Meindl;D. Niederacher;N. Ditsch;H. Plendl;S. Preisler Adams;S. Engert;C. Sutter;R. Varon Mateeva;B. Wappenschmidt;B. H. F. Weber;B. Arver;M. Stenmark Askmalm;N. Loman;R. Rosenquist;Z. Einbeigi;K. L. Nathanson;T. R. Rebbeck;S. V. Blank;D. E. Cohn;G. C. Rodriguez;L. Small;M. Friedlander;V. L. Bae Jump;A. Fink Retter;C. Rappaport;D. Gschwantler Kaulich;G. Pfeiler;M. K. Tea;N. M. Lindor;B. Kaufman;S. Shimon Paluch;Y. Laitman;A. B. Skytte;A. M. Gerdes;I. S. Pedersen;S. T. Moeller;T. A. Kruse;U. B. Jensen;J. Vijai;K. Sarrel;M. Robson;N. Kauff;A. M. Mulligan;G. Glendon;H. Ozcelik;B. Ejlertsen;F. C. Nielsen;L. Jonson;M. K. Andersen;Y. C. Ding;L. Steele;L. Foretova;A. Teule;C. Lazaro;J. Brunet;M. A. Pujana;P. L. Mai;J. T. Loud;C. Walsh;J. Lester;S. Orsulic;S. A. Narod;J. Herzog;S. R. Sand;S. Tognazzo;S. Agata;T. Vaszko;J. Weaver;A. V. Stavropoulou;S. S. Buys;A. Romero;M. De La Hoya;K. Aittomaki;T. A. Muranen;M. Duran;W. K. Chung;A. Lasa;C. M. Dorfling;A. Miron;J. Benitez;L. Senter;D. Huo;S. B. Chan;A. P. Sokolenko;J. Chiquette;L. Tihomirova;T. M. Friebel;B. A. Agnarsson;K. H. Lu;F. Lejbkowicz;P. A. James;P. Hall;A. M. Dunning;D. Tessier;J. Cunningham;S. L. Slager;C. Wang;S. Hart;K. Stevens;J. Simard;T. Pastinen;V. S. Pankratz;K. Offit;D. F. Easton;G. Chenevix Trench;A. C. Antoniou;H. Thorne;E. Niedermayr;A. Borg;H. Olsson;H. Jernstrom;K. Henriksson;K. Harbst;M. Soller;N. Loman;U. Kristoffersson;A. Ofverholm;M. Nordling;P. Karlsson;Z. Einbeigi;A. Von Wachenfeldt;A. Liljegren;A. Lindblom;B. Arver;G. B. Bustinza;J. Rantala;B. Melin;C. E. Ardnor;M. Emanuelsson;H. Ehrencrona;M. H. Pigg;R. Rosenquist;M. Stenmark Askmalm;S. Liedgren;M. A. Rookus;F. B. L. Hogervorst;S. Verhoef;F. E. Van Leeuwen;M. K. Schmidt;J. De Lange;J. M. Collee;A. M. W. Van Den Ouweland;M. J. Hooning;C. Seynaeve;C. J. Van Asperen;J. T. Wijnen;R. A. Tollenaar;P. Devilee;T. C. T. E. F. Van Cronenburg;C. M. Kets;A. R. Mensenkamp;M. G. E. M. Ausems;R. B. Van Der Luijt;C. M. Aalfs;T. A. M. Van Os;J. J. P. Gille;Q. Waisfisz;H. E. J. Meijers Heijboer;E. B. Gomez Garcia;M. J. Blok;J. C. Oosterwijk;H. Van Der Hout;M. J. Mourits;G. H. De Bock;S. Peock;D. Frost;S. Ellis;E. Fineberg;R. Platte;Z. Miedzybrodzka;H. Gregory;P. Morrison;L. Jeffers;T. Cole;K. R. Ong;J. Hoffman;A. Donaldson;M. James;M. Tischkowitz;J. Paterson;A. Taylor;A. Murray;M. T. Rogers;E. Mccann;M. J. Kennedy;D. Barton;M. Porteous;S. Drummond;C. Brewer;E. Kivuva;A. Searle;S. Goodman;K. Hill;R. Davidson;V. Murday;N. Bradshaw;L. Snadden;M. Longmuir;C. Watt;S. Gibson;E. Haque;E. Tobias;A. Duncan;L. Izatt;C. Jacobs;C. Langman;H. Dorkins;A. Brady;A. Melville;K. Randhawa;J. Barwell;J. Adlard;G. Serra Feliu;I. Ellis;C. Houghton;D. G. Evans;F. Lalloo;J. Taylor;L. Side;A. Male;C. Berlin;J. Eason;R. Collier;F. Douglas;O. Claber;I. Jobson;L. Walker;D. Mcleod;D. Halliday;S. Durell;B. Stayner;R. A. Eeles;S. Shanley;N. Rahman;R. Houlston;A. Stormorken;E. Bancroft;E. Page;A. Ardern Jones;K. Kohut;J. Wiggins;E. Castro;E. Killick;S. Martin;G. Rea;A. Kulkarni;J. Cook;O. Quarrell;C. Bardsley;S. Hodgson;S. Goff;G. Brice;L. Winchester;C. Eddy;V. Tripathi;V. Attard;A. Lehmann;D. Eccles;A. Lucassen;G. Crawford;D. Mcbride;S. Smalley;O. Sinilnikova;S. Mazoyer;F. Damiola;L. Barjhoux;C. Verny Pierre;S. Giraud;M. Leone;D. Stoppa Lyonnet;M. Gauthier Villars;B. Buecher;C. Houdayer;V. Moncoutier;M. Belotti;C. Tirapo;A. De Pauw;B. Bressac De Paillerets;O. Caron;Y. J. Bignon;N. Uhrhammer;C. Lasset;V. Bonadona;S. Handallou;A. Hardouin;P. Berthet;H. Sobol;V. Bourdon;T. Noguchi;A. Remenieras;F. Eisinger;I. Coupier;P. Pujol;J. P. Peyrat;J. Fournier;F. Revillion;P. Vennin;C. Adenis;E. Rouleau;R. Lidereau;L. Demange;C. Nogues;D. Muller;J. P. Fricker;E. Barouk Simonet;F. Bonnet;V. Bubien;N. Sevenet;M. Longy;C. Toulas;R. Guimbaud;L. Gladieff;V. Feillel;D. Leroux;H. Dreyfus;C. Rebischung;M. Peysselon;F. Coron;L. Faivre;F. Prieur;M. Lebrun;C. Kientz;S. F. Ferrer;M. Frenay;L. Venat Bouvet;C. Delnatte;I. Mortemousque;F. Coulet;C. Colas;F. Soubrier;J. Sokolowska;M. Bronner;H. T. Lynch;C. L. Snyder;M. Angelakos;J. Maskiell;G. Dite

2013

Abstract

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10-4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%-50% compared to 81%-100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers. © 2013 Couch et al.

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	Anno di pubblicazione
	
				2013
			
	Tipologia
	
				01 Pubblicazione su rivista::01a Articolo in rivista
			
	Citazione
	
				Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk / Fergus J., Couch; Xianshu, Wang; Lesley, Mcguffog; Andrew, Lee; Curtis, Olswold; Karoline B., Kuchenbaecker; Penny, Soucy; Zachary, Fredericksen; Daniel, Barrowdale; Joe, Dennis; Mia M., Gaudet; Ed, Dicks; Matthew, Kosel; Sue, Healey; Olga M., Sinilnikova; Adam, Lee; François, Bacot; Daniel, Vincent; Frans B. L., Hogervorst; Susan, Peock; Dominique Stoppa, Lyonnet; Anna, Jakubowska; Paolo, Radice; Rita Katharina, Schmutzler; S. M., Domchek; M., Piedmonte; C. F., Singer; E., Friedman; M., Thomassen; T. V. O., Hansen; S. L., Neuhausen; C. I., Szabo; I., Blanco; M. H., Greene; B. Y., Karlan; J., Garber; C. M., Phelan; J. N., Weitzel; M., Montagna; E., Olah; I. L., Andrulis; A. K., Godwin; D., Yannoukakos; D. E., Goldgar; T., Caldes; H., Nevanlinna; A., Osorio; M. B., Terry; M. B., Daly; E. J., Van Rensburg; U., Hamann; S. J., Ramus; A., Ewart Toland; M. A., Caligo; O. I., Olopade; N., Tung; K., Claes; M. S., Beattie; M. C., Southey; E. N., Imyanitov; M., Tischkowitz; R., Janavicius; E. M., John; A., Kwong; O., Diez; J., Balmana; R. B., Barkardottir; B. K., Arun; G., Rennert; S. H., Teo; P. A., Ganz; I., Campbell; A. H., Van Der Hout; C. H. M., Van Deurzen; C., Seynaeve; E. B., Gomez Garcia; F. E., Van Leeuwen; H. E. J., Meijers Heijboer; J. J. P., Gille; M. G. E. M., Ausems; M. J., Blok; M. J. L., Ligtenberg; M. A., Rookus; P., Devilee; S., Verhoef; T. A. M., Van Os; J. T., Wijnen; D., Frost; S., Ellis; E., Fineberg; R., Platte; D. G., Evans; L., Izatt; R. A., Eeles; J., Adlard; D. M., Eccles; J., Cook; C., Brewer; F., Douglas; S., Hodgson; P. J., Morrison; L. E., Side; A., Donaldson; C., Houghton; M. T., Rogers; H., Dorkins; J., Eason; H., Gregory; E., Mccann; A., Murray; A., Calender; A., Hardouin; P., Berthet; C., Delnatte; C., Nogues; C., Lasset; C., Houdayer; D., Leroux; E., Rouleau; F., Prieur; F., Damiola; H., Sobol; I., Coupier; L., Venat Bouvet; L., Castera; M., Gauthier Villars; M., Leone; P., Pujol; S., Mazoyer; Y. J., Bignon; E., Zlowocka Perlowska; J., Gronwald; J., Lubinski; K., Durda; K., Jaworska; T., Huzarski; A. B., Spurdle; A., Viel; B., Peissel; B., Bonanni; G., Melloni; Ottini, Laura; L., Papi; L., Varesco; M. G., Tibiletti; P., Peterlongo; S., Volorio; S., Manoukian; V., Pensotti; N., Arnold; C., Engel; H., Deissler; D., Gadzicki; A., Gehrig; K., Kast; K., Rhiem; A., Meindl; D., Niederacher; N., Ditsch; H., Plendl; S., Preisler Adams; S., Engert; C., Sutter; R., Varon Mateeva; B., Wappenschmidt; B. H. F., Weber; B., Arver; M., Stenmark Askmalm; N., Loman; R., Rosenquist; Z., Einbeigi; K. L., Nathanson; T. R., Rebbeck; S. V., Blank; D. E., Cohn; G. C., Rodriguez; L., Small; M., Friedlander; V. L., Bae Jump; A., Fink Retter; C., Rappaport; D., Gschwantler Kaulich; G., Pfeiler; M. K., Tea; N. M., Lindor; B., Kaufman; S., Shimon Paluch; Y., Laitman; A. B., Skytte; A. M., Gerdes; I. S., Pedersen; S. T., Moeller; T. A., Kruse; U. B., Jensen; J., Vijai; K., Sarrel; M., Robson; N., Kauff; A. M., Mulligan; G., Glendon; H., Ozcelik; B., Ejlertsen; F. C., Nielsen; L., Jonson; M. K., Andersen; Y. C., Ding; L., Steele; L., Foretova; A., Teule; C., Lazaro; J., Brunet; M. A., Pujana; P. L., Mai; J. T., Loud; C., Walsh; J., Lester; S., Orsulic; S. A., Narod; J., Herzog; S. R., Sand; S., Tognazzo; S., Agata; T., Vaszko; J., Weaver; A. V., Stavropoulou; S. S., Buys; A., Romero; M., De La Hoya; K., Aittomaki; T. A., Muranen; M., Duran; W. K., Chung; A., Lasa; C. M., Dorfling; A., Miron; J., Benitez; L., Senter; D., Huo; S. B., Chan; A. P., Sokolenko; J., Chiquette; L., Tihomirova; T. M., Friebel; B. A., Agnarsson; K. H., Lu; F., Lejbkowicz; P. A., James; P., Hall; A. M., Dunning; D., Tessier; J., Cunningham; S. L., Slager; C., Wang; S., Hart; K., Stevens; J., Simard; T., Pastinen; V. S., Pankratz; K., Offit; D. F., Easton; G., Chenevix Trench; A. C., Antoniou; H., Thorne; E., Niedermayr; A., Borg; H., Olsson; H., Jernstrom; K., Henriksson; K., Harbst; M., Soller; N., Loman; U., Kristoffersson; A., Ofverholm; M., Nordling; P., Karlsson; Z., Einbeigi; A., Von Wachenfeldt; A., Liljegren; A., Lindblom; B., Arver; G. B., Bustinza; J., Rantala; B., Melin; C. E., Ardnor; M., Emanuelsson; H., Ehrencrona; M. H., Pigg; R., Rosenquist; M., Stenmark Askmalm; S., Liedgren; M. A., Rookus; F. B. L., Hogervorst; S., Verhoef; F. E., Van Leeuwen; M. K., Schmidt; J., De Lange; J. M., Collee; A. M. W., Van Den Ouweland; M. J., Hooning; C., Seynaeve; C. J., Van Asperen; J. T., Wijnen; R. A., Tollenaar; P., Devilee; T. C. T. E. F., Van Cronenburg; C. M., Kets; A. R., Mensenkamp; M. G. E. M., Ausems; R. B., Van Der Luijt; C. M., Aalfs; T. A. M., Van Os; J. J. P., Gille; Q., Waisfisz; H. E. J., Meijers Heijboer; E. B., Gomez Garcia; M. J., Blok; J. C., Oosterwijk; H., Van Der Hout; M. J., Mourits; G. H., De Bock; S., Peock; D., Frost; S., Ellis; E., Fineberg; R., Platte; Z., Miedzybrodzka; H., Gregory; P., Morrison; L., Jeffers; T., Cole; K. R., Ong; J., Hoffman; A., Donaldson; M., James; M., Tischkowitz; J., Paterson; A., Taylor; A., Murray; M. T., Rogers; E., Mccann; M. J., Kennedy; D., Barton; M., Porteous; S., Drummond; C., Brewer; E., Kivuva; A., Searle; S., Goodman; K., Hill; R., Davidson; V., Murday; N., Bradshaw; L., Snadden; M., Longmuir; C., Watt; S., Gibson; E., Haque; E., Tobias; A., Duncan; L., Izatt; C., Jacobs; C., Langman; H., Dorkins; A., Brady; A., Melville; K., Randhawa; J., Barwell; J., Adlard; G., Serra Feliu; I., Ellis; C., Houghton; D. G., Evans; F., Lalloo; J., Taylor; L., Side; A., Male; C., Berlin; J., Eason; R., Collier; F., Douglas; O., Claber; I., Jobson; L., Walker; D., Mcleod; D., Halliday; S., Durell; B., Stayner; R. A., Eeles; S., Shanley; N., Rahman; R., Houlston; A., Stormorken; E., Bancroft; E., Page; A., Ardern Jones; K., Kohut; J., Wiggins; E., Castro; E., Killick; S., Martin; G., Rea; A., Kulkarni; J., Cook; O., Quarrell; C., Bardsley; S., Hodgson; S., Goff; G., Brice; L., Winchester; C., Eddy; V., Tripathi; V., Attard; A., Lehmann; D., Eccles; A., Lucassen; G., Crawford; D., Mcbride; S., Smalley; O., Sinilnikova; S., Mazoyer; F., Damiola; L., Barjhoux; C., Verny Pierre; S., Giraud; M., Leone; D., Stoppa Lyonnet; M., Gauthier Villars; B., Buecher; C., Houdayer; V., Moncoutier; M., Belotti; C., Tirapo; A., De Pauw; B., Bressac De Paillerets; O., Caron; Y. J., Bignon; N., Uhrhammer; C., Lasset; V., Bonadona; S., Handallou; A., Hardouin; P., Berthet; H., Sobol; V., Bourdon; T., Noguchi; A., Remenieras; F., Eisinger; I., Coupier; P., Pujol; J. P., Peyrat; J., Fournier; F., Revillion; P., Vennin; C., Adenis; E., Rouleau; R., Lidereau; L., Demange; C., Nogues; D., Muller; J. P., Fricker; E., Barouk Simonet; F., Bonnet; V., Bubien; N., Sevenet; M., Longy; C., Toulas; R., Guimbaud; L., Gladieff; V., Feillel; D., Leroux; H., Dreyfus; C., Rebischung; M., Peysselon; F., Coron; L., Faivre; F., Prieur; M., Lebrun; C., Kientz; S. F., Ferrer; M., Frenay; L., Venat Bouvet; C., Delnatte; I., Mortemousque; F., Coulet; C., Colas; F., Soubrier; J., Sokolowska; M., Bronner; H. T., Lynch; C. L., Snyder; M., Angelakos; J., Maskiell; G., Dite. - In: PLOS GENETICS. - ISSN 1553-7390. - ELETTRONICO. - 9:3(2013), pp. e1003212-1-e1003212-21. [10.1371/journal.pgen.1003212]
			
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