L’asma bronchiale è una patologia di grande interesse medico e socio-economico, oltre che estremamente invalidante se non diagnosticata e curata. La presenza di atopia insieme alla suscettibilità genetica e all’iperreattività bronchiale è un fattore predisponente l’asma, mentre le infezioni virali o batteriche sono i principali fattori aggravanti e scatenanti le riacutizzazioni. Nel bambino in età prescolare uno dei fattori scatenanti più importanti del wheezing è l’infezione respiratoria virale: si è evidenziato che nei primi tre anni di vita il wheezing ha per il 90% una eziologia virale. E’ stato stimato che una percentuale compresa tra il 40 e il 90% delle crisi asmatiche siano precipitate da infezioni respiratorie causate da virus. I Rhinovirus (RV) sono gli agenti più frequentemente responsabili almeno nell’80% dei casi. La precoce infezione da RV determinante wheezing è considerata il più potente fattore predittivo di sviluppo di asma all’età di 6 anni in bambini ad alto rischio. Le infezioni delle basse vie aeree e wheezing da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) o altri virus possono alterare il normale sviluppo del polmone e predisporre all’insorgenza di asma. La sensibilizzazione allergica e le infezioni respiratorie virali agiscono sinergicamente nell’aumentare il rischio di ospedalizzazione per asma acuto e nel contribuire allo sviluppo di asma persistente, soprattutto nei primi anni di vita. Il ruolo delle infezioni nell’asma refrattaria a tutt’oggi non è completamente chiarito. Si ipotizza che le infezioni possano scatenare una infiammazione cronica responsabile di alterazioni strutturali e rimodellamento a carico delle vie aeree iperreattive. La natura della risposta immunitaria ai virus può essere un importante determinante del rischio di esacerbazione dell’asma. Fattori genetici e ambientali possono condizionare un pattern di risposta immunitaria ai virus con innesco di infiammazione cronica responsabile dell’ostruzione bronchiale e dei sintomi di riacutizzazione dell’asma. Nel bambino atopico l’eccessiva risposta immunitaria all’infezione da VRS o RV, polarizzata verso il fenotipo Th2, contribuisce al deficit di produzione di citochine Th1 quali interferon β e interferon γ e ad una precoce morte delle cellule epiteliali. La scarsa risposta Th1 non riesce a bloccare l’attivazione del processo di infiammazione con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie e di chemochine quali TNF-α, IL-6, CCL3/MIP 1α, CCL5/RANTES, CCL2/MCP-1, CXCL8/IL-8, leucotrieni e molecole di adesione ICAM-1. Le citochine prodotte dalle cellule dendritiche (DC) della mucosa delle vie aeree in seguito a infezione virale, promuovono a loro volta l’espressione di alti livelli del recettore FcɛRI da parte delle cellule midollari, esacerbando la risposta infiammatoria. Le IgE e gli allergeni presenti a livello della mucosa delle vie aeree, mediante il crosslink dei recettori FcɛRI, scatenano una reazione a cascata che porta allo sviluppo di cellule memory Th2 che inibiscono la risposta Th1, unica risposta utile all’eradicazione del virus. La condizione di infiammazione persistente è responsabile della stimolazione dei miofibroblasti con aumentata deposizione di matrice extracellulare e della induzione di fattori angiogenetici che sono alla base del rimodellamento del bronco. Nei bambini ospedalizzati con bronchiolite, oltre al Virus Respiratorio Sinciziale (VRS), sono frequentemente in causa i Rhinovirus (RV). Ultimamente è stato identificato un cappo (RV-C) apparentemente più virulento che è in grado di causare gravi esacerbazioni asmatiche. Agisce causando gravi ostruzioni delle basse vie aeree per effetto della liberazione di grandi quantità di citochine proinfiammatorie, creando così le basi della predisposizione dei pazienti asmatici a infezioni respiratorie più severe: in tutto questo il difetto della risposta dei Th1 sembra avere u ruolo determinante. Di certo nei bambini con wheezing da RV e atopia nel primo anno di vita, il RV si associa ad una elevata incidenza (86%)di asma negli anni successivi, mentre la sensibilizzazione ad aeroallergeni non influisce sullo sviluppo successivo di asma. Infatti al circa il 90% dei pazienti infettati da RV entro il terzo anno di vita manifesta asma ai 6 anni sia in presenza che in assenza di aerosensibilizzazione. altri virus possono colpire il tratto respiratorio, quali coronavirus, metapneumovirus, virus parainfluenzale, adenovirus e bocavirus e lo stesso virus dell’influenza H1N1, responsabile della pandemia del 2009, può indurre severe esacerbazioni in pazienti con asma. Nell’ambito infine delle infezioni respiratorie di origine batterica, solo alcuni batteri (quali Mycoplasma Pneumoniae e Clamydophila Pneumoniae) possono dare riacutizzazioni asmatiche ma gli studi a proposito sono contraddittori e non danno spiegazioni patogenetiche esaurienti. Forse nei bambini non allergici la forte risposta immunitaria Th1 per combattere l’infezione da C. Pneumoniae sopprime la risposta Th2 (quindi lo sviluppo di asma), mentre nei bambini allergici la risposta immunitaria prevalentemente Th2 può comportare la mancata eradicazione batterica con persistenza dell’infezione-infiammazione respiratoria. Nonostante siano ancora scarsi gli studi pediatrici sull’argomento, si è evidenziato che i macrolidi migliorano in modo significativo i sintomi in pazienti con asma causata da batteri atipici, scarsamente controllata dalla terapia, diminuendo nelle vie respiratorie l’espressione di TNF, IL-3, IL-4 e IL-5, la trascrizione del mRNA e riducendo l’infiammazione. Inoltre la contemporanea associazione di broncodilatatori al bisogno e corticosteroidi inalatori, nonostante questi ultimi non siano in grado di modificare la storia naturale dell’asma, favorirebbe la riduzione della infiammazione delle vie aeree e conseguentemente la diminuzione di frequenza di esacerbazioni di asma. Recentemente è stato suggerito che il supplemento con vitamina D in bambini atopici asmatici ad alto rischio è in grado di prevenire le riacutizzazioni di asma virus-indotte. Il meccanismo implicato è sconosciuto, tuttavia sembrerebbe che i livelli di vitamina D siano in grado di potenziare l’attività delle cellule T regolatorie. Anche l’esposizione indoor a funghi quali Aspergillo, Cladosporidio, Penicillum e Alternaria sembrerebbe determinare un aumento della frequenza di esacerbazione di asma. In conclusione non si può escludere che le infezioni respiratorie influenzino lo sviluppo dei disordini di sensibilizzazione e di atopia nei bambini delle età successive, ma di certo influenzano la comparsa di sma. Uno dei fini primari nella gestione dell’asma è senza dubbio minimizzare il rischio di future esacerbazioni. Obiettivo delle prossime ricerche sarà comprendere bene la complicata relazione che esiste tra virus, batteri e infiammazione allergica nella precoce infanzia e individuare se una determinata infezione sia o meno predittiva di uno specifico fenotipo di asma, allo scopo di ottenere nuovi target terapeutici in grado di prevenire gli episodi di wheezing virus-indotti e il successivo sviluppo di asma nel bambino.

RAPPORTI FRA ALLERGIA, VIRUS RESPIRATORI E ASMA / DI COSTE, Annalisa; Pansa, P.; Ernesti, I.; Melengu, T.; Ragusa, Giovanni; Duse, M.. - (2012). ((Intervento presentato al convegno Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili tenutosi a Genova nel 21-23 Giugno 2012.

RAPPORTI FRA ALLERGIA, VIRUS RESPIRATORI E ASMA

DI COSTE, ANNALISA;Ernesti I.;RAGUSA, GIOVANNI;
2012

Abstract

L’asma bronchiale è una patologia di grande interesse medico e socio-economico, oltre che estremamente invalidante se non diagnosticata e curata. La presenza di atopia insieme alla suscettibilità genetica e all’iperreattività bronchiale è un fattore predisponente l’asma, mentre le infezioni virali o batteriche sono i principali fattori aggravanti e scatenanti le riacutizzazioni. Nel bambino in età prescolare uno dei fattori scatenanti più importanti del wheezing è l’infezione respiratoria virale: si è evidenziato che nei primi tre anni di vita il wheezing ha per il 90% una eziologia virale. E’ stato stimato che una percentuale compresa tra il 40 e il 90% delle crisi asmatiche siano precipitate da infezioni respiratorie causate da virus. I Rhinovirus (RV) sono gli agenti più frequentemente responsabili almeno nell’80% dei casi. La precoce infezione da RV determinante wheezing è considerata il più potente fattore predittivo di sviluppo di asma all’età di 6 anni in bambini ad alto rischio. Le infezioni delle basse vie aeree e wheezing da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) o altri virus possono alterare il normale sviluppo del polmone e predisporre all’insorgenza di asma. La sensibilizzazione allergica e le infezioni respiratorie virali agiscono sinergicamente nell’aumentare il rischio di ospedalizzazione per asma acuto e nel contribuire allo sviluppo di asma persistente, soprattutto nei primi anni di vita. Il ruolo delle infezioni nell’asma refrattaria a tutt’oggi non è completamente chiarito. Si ipotizza che le infezioni possano scatenare una infiammazione cronica responsabile di alterazioni strutturali e rimodellamento a carico delle vie aeree iperreattive. La natura della risposta immunitaria ai virus può essere un importante determinante del rischio di esacerbazione dell’asma. Fattori genetici e ambientali possono condizionare un pattern di risposta immunitaria ai virus con innesco di infiammazione cronica responsabile dell’ostruzione bronchiale e dei sintomi di riacutizzazione dell’asma. Nel bambino atopico l’eccessiva risposta immunitaria all’infezione da VRS o RV, polarizzata verso il fenotipo Th2, contribuisce al deficit di produzione di citochine Th1 quali interferon β e interferon γ e ad una precoce morte delle cellule epiteliali. La scarsa risposta Th1 non riesce a bloccare l’attivazione del processo di infiammazione con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie e di chemochine quali TNF-α, IL-6, CCL3/MIP 1α, CCL5/RANTES, CCL2/MCP-1, CXCL8/IL-8, leucotrieni e molecole di adesione ICAM-1. Le citochine prodotte dalle cellule dendritiche (DC) della mucosa delle vie aeree in seguito a infezione virale, promuovono a loro volta l’espressione di alti livelli del recettore FcɛRI da parte delle cellule midollari, esacerbando la risposta infiammatoria. Le IgE e gli allergeni presenti a livello della mucosa delle vie aeree, mediante il crosslink dei recettori FcɛRI, scatenano una reazione a cascata che porta allo sviluppo di cellule memory Th2 che inibiscono la risposta Th1, unica risposta utile all’eradicazione del virus. La condizione di infiammazione persistente è responsabile della stimolazione dei miofibroblasti con aumentata deposizione di matrice extracellulare e della induzione di fattori angiogenetici che sono alla base del rimodellamento del bronco. Nei bambini ospedalizzati con bronchiolite, oltre al Virus Respiratorio Sinciziale (VRS), sono frequentemente in causa i Rhinovirus (RV). Ultimamente è stato identificato un cappo (RV-C) apparentemente più virulento che è in grado di causare gravi esacerbazioni asmatiche. Agisce causando gravi ostruzioni delle basse vie aeree per effetto della liberazione di grandi quantità di citochine proinfiammatorie, creando così le basi della predisposizione dei pazienti asmatici a infezioni respiratorie più severe: in tutto questo il difetto della risposta dei Th1 sembra avere u ruolo determinante. Di certo nei bambini con wheezing da RV e atopia nel primo anno di vita, il RV si associa ad una elevata incidenza (86%)di asma negli anni successivi, mentre la sensibilizzazione ad aeroallergeni non influisce sullo sviluppo successivo di asma. Infatti al circa il 90% dei pazienti infettati da RV entro il terzo anno di vita manifesta asma ai 6 anni sia in presenza che in assenza di aerosensibilizzazione. altri virus possono colpire il tratto respiratorio, quali coronavirus, metapneumovirus, virus parainfluenzale, adenovirus e bocavirus e lo stesso virus dell’influenza H1N1, responsabile della pandemia del 2009, può indurre severe esacerbazioni in pazienti con asma. Nell’ambito infine delle infezioni respiratorie di origine batterica, solo alcuni batteri (quali Mycoplasma Pneumoniae e Clamydophila Pneumoniae) possono dare riacutizzazioni asmatiche ma gli studi a proposito sono contraddittori e non danno spiegazioni patogenetiche esaurienti. Forse nei bambini non allergici la forte risposta immunitaria Th1 per combattere l’infezione da C. Pneumoniae sopprime la risposta Th2 (quindi lo sviluppo di asma), mentre nei bambini allergici la risposta immunitaria prevalentemente Th2 può comportare la mancata eradicazione batterica con persistenza dell’infezione-infiammazione respiratoria. Nonostante siano ancora scarsi gli studi pediatrici sull’argomento, si è evidenziato che i macrolidi migliorano in modo significativo i sintomi in pazienti con asma causata da batteri atipici, scarsamente controllata dalla terapia, diminuendo nelle vie respiratorie l’espressione di TNF, IL-3, IL-4 e IL-5, la trascrizione del mRNA e riducendo l’infiammazione. Inoltre la contemporanea associazione di broncodilatatori al bisogno e corticosteroidi inalatori, nonostante questi ultimi non siano in grado di modificare la storia naturale dell’asma, favorirebbe la riduzione della infiammazione delle vie aeree e conseguentemente la diminuzione di frequenza di esacerbazioni di asma. Recentemente è stato suggerito che il supplemento con vitamina D in bambini atopici asmatici ad alto rischio è in grado di prevenire le riacutizzazioni di asma virus-indotte. Il meccanismo implicato è sconosciuto, tuttavia sembrerebbe che i livelli di vitamina D siano in grado di potenziare l’attività delle cellule T regolatorie. Anche l’esposizione indoor a funghi quali Aspergillo, Cladosporidio, Penicillum e Alternaria sembrerebbe determinare un aumento della frequenza di esacerbazione di asma. In conclusione non si può escludere che le infezioni respiratorie influenzino lo sviluppo dei disordini di sensibilizzazione e di atopia nei bambini delle età successive, ma di certo influenzano la comparsa di sma. Uno dei fini primari nella gestione dell’asma è senza dubbio minimizzare il rischio di future esacerbazioni. Obiettivo delle prossime ricerche sarà comprendere bene la complicata relazione che esiste tra virus, batteri e infiammazione allergica nella precoce infanzia e individuare se una determinata infezione sia o meno predittiva di uno specifico fenotipo di asma, allo scopo di ottenere nuovi target terapeutici in grado di prevenire gli episodi di wheezing virus-indotti e il successivo sviluppo di asma nel bambino.
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