Gli analoghi della somatostatina nel trattamento dell’epatocarcinoma in stadio avanzato.

BACKGROUND: Il trattamento con la somatostatina ed i suoi analoghi long-acting potrebbe rappresentare un’opportunità terapeutica per quei pazienti con tumore primitivo del fegato in stadio avanzato per le sue provate proprietà antiproliferative e pro-apoptotiche. L’azione di questi farmaci è mediata da specifici recettori espressi sulla membrana plasmatica delle cellule neoplastiche. OBIETTIVI DELLO STUDIO: Valutare 1) la frequenza della espressione dei recettori per la somatostatina nei noduli di HCC mediante scintigrafia con octreotide marcata (OCTREOSCAN®), tecniche immunoistochimiche e dosaggio dei livelli plasmatici di Cromogranina A; 2) l’efficacia in termini di sopravvivenza, qualità della vita e riduzione della massa neoplastica della somministrazione di Octreotide LAR 30 mg; 3) la tollerabilità della terapia; PAZIENTI E METODI: Da novembre 2004 a giugno 2007 abbiamo arruolato 59 pazienti con diagnosi di epatocarcinoma in stadio avanzato, di questi 49 sono risultati positivi all’OCTREOSCAN e pertanto trattati, mentre 10, non presentando espressione dei SSTR2, sono stati utilizzati come gruppo controllo e trattati esclusivamente con terapia di supporto. La ricerca immunoistochimica volta a valutare non solo la presenza dei recettori per la somatostatina ma anche l’efficacia del trattamento mediante la quantificazione dell’indice di proliferazione cellulare, dell’angiogenesi e dell’ l’apoptosi indotta dal farmaco, è stata possibile solo in 12 pazienti per problematiche tecniche. Di questi 12 pazienti, 7 erano stati sottoposti anche a OCTREOSCAN, per cui è stato possibile confrontare le due tecniche anche se su un campione esiguo. Nel Luglio 2007, in seguito allo studio SHARP (Sorafenib And Hepatocellular carcinoma Randomized Protocol) seguito da quello Asia-Pacific, l’FDA (Food and Drug Administration) ha approvato come unico farmaco efficace per il trattamento dell’epatocarcinoma in stadio avanzato, il sorafenib. Non è stato quindi più possibile proporre come farmaco di prima scelta l’octreotide, come in precedenza. Dal punto di vista pratico, abbiamo inoltre incontrato difficoltà tecniche nella disponibilità dell’OCTREOSCAN. Abbiamo pertanto deciso di avvalerci di un ulteriore metodo, se pur indiretto, per valutare la componente neuroendocrina dell’epatocarcinoma e selezionare i pazienti che avrebbero più di altri beneficiato della terapia a base di analoghi della somatostatina. Numerosi studi infatti presenti in letteratura dimostrano che la Cromogranina A è un marcatore di elezione della componente neuroendocrina di numerosi tumori gastro-enterici e anche dell’epatocarcinoma. Dal Luglio 2007 ad oggi, quindi, sulla base dei livelli plasmatici di CgA e della non eleggibilità a terapia con sorafenib, sono stai arruolati altri 17 pazienti per un totale di 76 pazienti. I pazienti non trattabili a causa di valori di Cromogranina A troppo bassi sono stati considerati nel nostro gruppo controllo. Ogni paziente è stato trattato, nella prima settimana, con Octreotide in forma prontamente disponibile e non deposito alla dose di 0.5 mg per via sottocutanea per due volte al giorno, al fine di testare la tollerabilità del trattamento, e poi con Octreotide LAR 30 mg per via intramuscolare profonda ogni 28 giorni fino all'exitus del paziente o, comunque, fino a nostro giudizio. La sopravvivenza è stata valutata a 3, 6 e 12 mesi dall’inizio della terapia fino ad exitus. Ogni paziente, inoltre, è stato invitato a compilare prima dell’inizio della terapia e, successivamente, ad ogni controllo il questionario SF36 per la valutazione della qualità della vita, che è stata possibile in 24 pazienti in quanto i restanti sono deceduti precocemente e, pertanto, non si è disposto di un follow-up adeguato. Ogni paziente arruolato in questo studio è stato sottoposto a controlli biochimici e strumentali trimestrali (AFP, US e/o CT e/o RMN) al fine di valutare la risposta al trattamento in termine di crescita tumorale. In base a ciò sono stati individuati, secondo i criteri RECIST ed mRECIST (pubblicati nel 2011), tre gruppi di pazienti: 1) quelli in cui si è osservata una progressione della malattia (PD); 2) quelli in cui si è osservata una stabilità della malattia (SD) e 3) quelli in cui si è osservata una regressione della malattia (RD). RISULTATI: La prevalenza dei recettori SSTR2 e 5 a livello delle cellule di epatocarcinoma è risultata pari all’89,8 %. Non abbiamo osservato significative differenze di sopravvivenza tra i pazienti trattati e quelli non trattati e la maggior parte dei pazienti sembra avere una progressione di malattia in termini di evoluzione della massa neoplastica. La nostra ricerca ha tuttavia individuato un sottogruppo di pazienti che sembra beneficiare di tale terapia sia in termini di sopravvivenza che di risposta al trattamento della neoplasia. E’ possibile, quindi, che siano questi i pazienti da identificare preventivamente ed indirizzare al trattamento con analoghi della somatostatina. Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato, è stato necessaria infatti la sospensione solo in un singolo caso. Il trattamento non è risultato compromettere in alcun modo la qualità della vita di questi pazienti in cui forse questo dovrebbe essere il principale end point.