Approccio terapeutico mirato con SOD1-ASO nella SLA da mutazione del gene SOD1: dal modello murino alla pratica clinica

Introduzione: la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni, che conduce a morte in 3–5 anni. Nei modelli murini transgenici SOD1G93A, la giunzione neuromuscolare rappresenta il sito iniziale di degenerazione, suggerendo un ruolo primario del muscolo nella patogenesi della malattia, a supporto della teoria del “dying back”. Obiettivo dello studio: l’obiettivo dello studio è quello di valutare l’effetto di SOD1-ASO nel modello murino SOD1G93A mutato tramite somministrazione intratecale, sistemica e combinata sistemica + intratecale e analizzare l’effetto di Tofersen nei pazienti affetti da SLA da mutazione del gene SOD1 (SLASOD1), sia clinicamente sia attraverso lo studio di parametri sierici e liquorali. Materiale e metodi: in 33 topi SOD1G93A mutati, SOD1-ASO è stato somministrato in fase presintomatica e sintomatica di malattia, valutando parametri funzionali, muscolari e molecolari. Nello studio clinico, in 23 pazienti affetti da SLA sono stati valutati parametri clinici, neurofisiologici, respiratori e livelli sierici/liquorali della catena leggera dei neurofilamenti (NfL). Risultati: nei topi, il SOD1-ASO ha migliorato significativamente forza, peso e mobilità (p < 0,05), ridotto i trascritti di SOD1, Atrogin-1, MuRF-1 e i marcatori di denervazione (p < 0,05) a livello muscolare, e determinato un aumento della sezione trasversa delle fibre muscolari (p < 0,001) rispetto ai controlli, con effetti maggiori nei trattamenti precoce e combinato. Nei pazienti affetti da SLA-SOD1 trattati con Tofersen, i punteggi funzionali ALSFRS-R e MRC sono risultati più stabili rispetto ai pazienti SLA fast e slow progressors. È stata evidenziata inoltre una riduzione dei livelli di NfL nei soggetti SLA-SOD1, più rapidamente nel liquor e più lentamente nel siero (p < 0,001). I soggetti fast progressors hanno mostrato livelli sierici di NfL significativamente più elevati rispetto ai soggetti SLA-SOD1 e slow progressors (p = 0,003). Conclusioni: i risultati di questo studio dimostrano come il trattamento con SOD1-ASO eserciti un effetto terapeutico significativo sia nel modello murino SOD1G93A, con un effetto maggiore se somministrato precocemente e per via combinata, sia nei pazienti SLA-SOD1 trattati con Tofersen. Il duplice effetto centrale e periferico, evidenziato dal miglioramento funzionale e dalla modulazione dei marcatori di atrofia e denervazione, suggerisce un’azione sinergica di SOD1-ASO sui motoneuroni e sul muscolo scheletrico. La riduzione dei livelli di neurofilamenti nei soggetti trattati conferma l’effetto neuroprotettivo e ne supporta l’uso come biomarcatore di risposta terapeutica. Nel complesso, i dati rafforzano l’importanza del timing di intervento terapeutico precoce e aprono la strada a futuri studi volti a valutare il possibile utilizzo di Tofersen attraverso la via di somministrazione sistemica, al fine di ridurre gli effetti collaterali correlati alla somministrazione intratecale migliorando la tollerabilità a lungo termine.