Fenotipo epilettico nella sindrome ReNU: caso paradigmatico di un nuovo modello patogenetico per le epilessie associate a disabilità intellettiva

Introduzione La sindrome ReNU (MIM#620851) è una condizione recentemente descritta a trasmissione autosomico dominante dovuta a varianti patogenetiche del gene RNU4-2 (non codificante per proteine ma per l’RNA nucleare U4, una parte critica dello spliceosoma principale coinvolto nello splicing pre-mRNA degli introni di tipo U2). Descrizione Caso Clinico e Terapie Paziente di 21 anni con ritardo delle acquisizioni motorie, linguaggio assente, disabilità intellettiva severa, tratti autistici, microcefalia, iposomia e note dismorfiche (ipotelorismo, rime palpebrali verso il basso, dorso nasale slargato, filtrum breve, micrognazia, palato ogivale). Ipotiroidismo congenito in trattamento sostitutivo. Convulsioni febbrili nel primo anno di vita. Crisi focali motorie prevalentemente versive con esordio a 10 mesi di vita. Diagnosi molecolare a 20 anni tramite WES con riscontro della variante patogenetica n.64_65 insT del gene RNU4-2. Esame Neurologico Microcefalia, stereotipie motorie, ipotonia assiale, contatto di sguardo incostante. Esami Neurofisiologici EEG ictale : punte ritmiche reclutanti a partenza temporo-parietale destra seguite da onde aguzze, onde lente e complessi punta-onda atipici omolaterali. Neuroimmagini RMN: Megacisterna magna, asimmetria ventricolare. Terapia Buon controllo delle crisi ottenuta con l’associazione fenitoina+clobazam. Discussione e Conclusione La prevalenza stimata della sindrome ReNU è di 1:30.000 tra i pazienti con disabilità intellettiva pari allo 0,4% di tutti i disturbi del neurosviluppo su base monogenica. L’ epilessia è stata riportata in 191/327 pazienti pubblicati (58,4%) con esordio prevalentemente sotto i 3 anni ed una buona risposta media alla terapia farmacologica. Questi dati impongono di considerare tale eziologia in ogni caso di epilessia ad esordio pediatrico associata a disturbo del neurosviluppo. Bibliografia 1. Burns VF, Radford EJ. ReNU syndrome - a newly discovered prevalent neurodevelopmental disorder. Trends Genet. 2024 Nov;40(11):914-916. 2. Barbour K, Friedman J, Bird LM, Del Campo M, Wigby K, Jones M, Chong A, Grinspan ZM. The Prevalence of RNU4-2-Associated Autosomal Dominant Intellectual Disability Syndrome. Pediatr Neurol. 2025 Mar; 164:1-3. 3. Greene D, Thys C, Berry IR, Jarvis J, Ortibus E, Mumford AD, Freson K, Turro E. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2165-2169.