Understanding the role of ADAR2 in bone formation and osteosarcoma progression

L'osteosarcoma è un tumore osseo altamente maligno che colpisce principalmente la popolazione giovanile, con un alto tasso di recidiva e metastasi. L'editing dell'RNA è stato descritto come un meccanismo fondamentale nello sviluppo del cancro. Il meccanismo di editing dell'RNA più comune negli esseri umani converte i residui di adenosina in inosina in RNA a doppio filamento, attraverso la deaminazione idrolitica mediata dagli enzimi ADAR (Adenosine Deaminase Acting on RNA). Esistono tre enzimi ADAR (ADAR1, ADAR2 e ADAR3) che esercitano funzioni rilevanti a livello cellulare; tuttavia, il ruolo dell'editing di ADAR2 nella fisiopatologia del tessuto osseo non è stato ancora approfondito. I nostri risultati suggeriscono che ADAR2 svolge una funzione chiave nel differenziamento osteogenico delle cellule staminali mesenchimali. Inoltre, abbiamo osservato che l'espressione di ADAR2 è inferiore nelle cellule di osteosarcoma rispetto agli osteoblasti e che i suoi livelli sono inversamente correlati all'aggressività delle cellule tumorali. Abbiamo dimostrato che l’overespressione di ADAR2 nelle cellule di osteosarcoma ne riduce proliferazione, migrazione e invasione, stimolandone il differenziamento e determinando un'aumentata suscettibilità ai farmaci chemioterapici. Coerentemente con i dati in vitro, l’overespressione di ADAR2 riduce tumorigenicità e capacità metastatiche delle cellule di osteosarcoma iniettate a livello intratibiale in topi nudi. Per identificare i meccanismi attraverso i quali ADAR2 esercita il suo ruolo antitumorale, ne abbiamo valutato l'attività di editing tramite analisi deep-seq di cellule di osteosarcoma overesprimenti ADAR2, evidenziando un editing significativo dei trascritti COPA, IGFBP7 e COG3, identificando un possibile meccanismo attraverso il quale ADAR2 regola il differenziamento osteogenico tramite IGFBP7. I nostri risultati dimostrano che l’overespressione di ADAR2 esercita un'attività oncosoppressiva sia in vitro che in vivo, rappresentando un nuovo target terapeutico per questo tumore pediatrico.