Disturbo del neurosviluppo e parkinsonismo-distonia ad esordio tardivo nel deficit di DNAJC12

Introduzione DNAJC12 codifica per una proteina della famiglia delle DNAJ/HSP40s, co-chaperone delle HSP70s e regola folding, degradazione e traslocazione di diverse idrossilasi. Il deficit di DNAJC12 è una malattia ultrarara caratterizzata dal difetto delle 3 idrossilasi degli aminoacidi aromatici. Obiettivi dello studio: riportiamo una revisione sistematica della letteratura e la caratterizzazione clinica e metabolica di una nuova coorte di pazienti con deficit di DNAJC12 con ampliamento dello spettro fenotipico della malattia. Metodi È stato condotto uno studio collaborativo longitudinale e prospettico focalizzato sulla caratterizzazione del quadro neurologico, del profilo neuroevolutivo, psichiatrico e neuropsicologico (mediante test standardizzati) di 9 pazienti (2M/7F, range di età: 5.8-61 anni) con deficit di DNAJC12. Sono stati ottenuti i seguenti biomarkers: acido omovanillico (HVA) e 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) liquorali; Phe e prolattina ematica. È stata, inoltre, condotta una revisione sistematica dei dati clinici, laboratoristici e di outcome dei 50 pazienti della letteratura. Risultati Della nostra casistica, 4/9 presentavano un disturbo del neurosviluppo con progressione, in adolescenza/età adulta, verso un disordine del movimento; 2/6 presentavano un parkinsonismo-distonia (P-D) ad esordio tardivo; 2/6, diagnosticati precocemente con screening neonatale, erano asintomatici all’ultimo follow-up; 5/9 presentavano disturbi psichiatrici. Alla diagnosi i livelli ematici di Phe e PRL superavano il range di normalità (9/9 e 5/9, rispettivamente), HVA e 5-HIAA liquorali erano ridotti (4/4). L’analisi cumulativa dei dati clinici e di outcome (55 pazienti) ci ha consentito di delineare 3 diversi fenotipi: a) asintomatici, b) disturbo del neurosviluppo con progressione verso P-D, c) P-D dopa-responsivo in soggetti precedentemente asintomatici. Conclusioni Il deficit di DNAJC12 rappresenta un nuovo disturbo del neurosviluppo con o senza parkinsonismo. Diversi meccanismi patogenetici potrebbero essere implicati nell’insorgenza età-dipendente dei sintomi: 1) un precoce difetto di sintesi delle amine biogene per i disturbi del neurosviluppo e del movimento: 2) una perdita cumulativa di neuroni nigro-striatali per il parkinsonismo-distonia tardivo.