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We present an integromic analysis of gene alterations that modulate transforming growth factor β (TGF-β)-Smad-mediated signaling in 9,125 tumor samples across 33 cancer types in The Cancer Genome Atlas (TCGA). Focusing on genes that encode mediators and regulators of TGF-β signaling, we found at least one genomic alteration (mutation, homozygous deletion, or amplification) in 39% of samples, with highest frequencies in gastrointestinal cancers. We identified mutation hotspots in genes that encode TGF-β ligands (BMP5), receptors (TGFBR2, AVCR2A, and BMPR2), and Smads (SMAD2 and SMAD4). Alterations in the TGF-β superfamily correlated positively with expression of metastasis-associated genes and with decreased survival. Correlation analyses showed the contributions of mutation, amplification, deletion, DNA methylation, and miRNA expression to transcriptional activity of TGF-β signaling in each cancer type. This study provides a broad molecular perspective relevant for future functional and therapeutic studies of the diverse cancer pathways mediated by the TGF-β superfamily. To date, there are no studies of the TGF-β superfamily of signaling pathways across multiple cancers. This study represents a key starting point for unraveling the role of this complex superfamily in 33 divergent cancer types from over 9,000 patients.
A Pan-Cancer Analysis Reveals High-Frequency Genetic Alterations in Mediators of Signaling by the TGF-β Superfamily / Korkut, A., Zaidi, S., Kanchi, R.S., Rao, S., Gough, N.R., Schultz, A., Li, X., Lorenzi, P.L., Berger, A.C., Robertson, G., Kwong, L.N., Datto, M., Roszik, J., Ling, S., Ravikumar, V., Manyam, G., Rao, A., Shelley, S., Liu, Y., Ju, Z., et al.. - In: CELL SYSTEMS. - ISSN 2405-4712. - 7:4(2018), p. 422. [10.1016/j.cels.2018.08.010]
A Pan-Cancer Analysis Reveals High-Frequency Genetic Alterations in Mediators of Signaling by the TGF-β Superfamily
Korkut A.;Zaidi S.;Kanchi R. S.;Rao S.;Gough N. R.;Schultz A.;Li X.;Lorenzi P. L.;Berger A. C.;Robertson G.;Kwong L. N.;Datto M.;Roszik J.;Ling S.;Ravikumar V.;Manyam G.;Rao A.;Shelley S.;Liu Y.;Ju Z.;Hansel D.;de Velasco G.;Pennathur A.;Andersen J. B.;O'Rourke C. J.;Ohshiro K.;Jogunoori W.;Nguyen B. -N.;Li S.;Osmanbeyoglu H. U.;Ajani J. A.;Mani S. A.;Houseman A.;Wiznerowicz M.;Chen J.;Gu S.;Ma W.;Zhang J.;Tong P.;Cherniack A. D.;Deng C.;Resar L.;Caesar-Johnson S. J.;Demchok J. A.;Felau I.;Kasapi M.;Ferguson M. L.;Hutter C. M.;Sofia H. J.;Tarnuzzer R.;Wang Z.;Yang L.;Zenklusen J. C.;Zhang J. J.;Chudamani S.;Liu J.;Lolla L.;Naresh R.;Pihl T.;Sun Q.;Wan Y.;Wu Y.;Cho J.;DeFreitas T.;Frazer S.;Gehlenborg N.;Getz G.;Heiman D. I.;Kim J.;Lawrence M. S.;Lin P.;Meier S.;Noble M. S.;Saksena G.;Voet D.;Zhang H.;Bernard B.;Chambwe N.;Dhankani V.;Knijnenburg T.;Kramer R.;Leinonen K.;Liu Y.;Miller M.;Reynolds S.;Shmulevich I.;Thorsson V.;Zhang W.;Akbani R.;Broom B. M.;Hegde A. M.;Ju Z.;Kanchi R. S.;Korkut A.;Li J.;Liang H.;Ling S.;Liu W.;Lu Y.;Mills G. B.;Ng K. -S.;Rao A.;Ryan M.;Wang J.;Weinstein J. N.;Zhang J.;Abeshouse A.;Armenia J.;Chakravarty D.;Chatila W. K.;de Bruijn I.;Gao J.;Gross B. E.;Heins Z. J.;Kundra R.;La K.;Ladanyi M.;Luna A.;Nissan M. G.;Ochoa A.;Phillips S. M.;Reznik E.;Sanchez-Vega F.;Sander C.;Schultz N.;Sheridan R.;Sumer S. O.;Sun Y.;Taylor B. S.;Wang J.;Zhang H.;Anur P.;Peto M.;Spellman P.;Benz C.;Stuart J. M.;Wong C. K.;Yau C.;Hayes D. N.;Parker J. S.;Wilkerson M. D.;Ally A.;Balasundaram M.;Bowlby R.;Brooks D.;Carlsen R.;Chuah E.;Dhalla N.;Holt R.;Jones S. J. M.;Kasaian K.;Lee D.;Ma Y.;Marra M. A.;Mayo M.;Moore R. A.;Mungall A. J.;Mungall K.;Robertson A. G.;Sadeghi S.;Schein J. E.;Sipahimalani P.;Tam A.;Thiessen N.;Tse K.;Wong T.;Berger A. C.;Beroukhim R.;Cherniack A. D.;Cibulskis C.;Gabriel S. B.;Gao G. F.;Ha G.;Meyerson M.;Schumacher S. E.;Shih J.;Kucherlapati M. H.;Kucherlapati R. S.;Baylin S.;Cope L.;Danilova L.;Bootwalla M. S.;Lai P. H.;Maglinte D. T.;Van Den Berg D. J.;Weisenberger D. J.;Auman J. T.;Balu S.;Bodenheimer T.;Fan C.;Hoadley K. A.;Hoyle A. P.;Jefferys S. R.;Jones C. D.;Meng S.;Mieczkowski P. A.;Mose L. E.;Perou A. H.;Perou C. M.;Roach J.;Shi Y.;Simons J. V.;Skelly T.;Soloway M. G.;Tan D.;Veluvolu U.;Fan H.;Hinoue T.;Laird P. W.;Shen H.;Zhou W.;Bellair M.;Chang K.;Covington K.;Creighton C. J.;Dinh H.;Doddapaneni H.;Donehower L. A.;Drummond J.;Gibbs R. A.;Glenn R.;Hale W.;Han Y.;Hu J.;Korchina V.;Lee S.;Lewis L.;Li W.;Liu X.;Morgan M.;Morton D.;Muzny D.;Santibanez J.;Sheth M.;Shinbrot E.;Wang L.;Wang M.;Wheeler D. A.;Xi L.;Zhao F.;Hess J.;Appelbaum E. L.;Bailey M.;Cordes M. G.;Ding L.;Fronick C. C.;Fulton L. A.;Fulton R. S.;Kandoth C.;Mardis E. R.;McLellan M. D.;Miller C. A.;Schmidt H. K.;Wilson R. K.;Crain D.;Curley E.;Gardner J.;Lau K.;Mallery D.;Morris S.;Paulauskis J.;Penny R.;Shelton C.;Shelton T.;Sherman M.;Thompson E.;Yena P.;Bowen J.;Gastier-Foster J. M.;Gerken M.;Leraas K. M.;Lichtenberg T. M.;Ramirez N. C.;Wise L.;Zmuda E.;Corcoran N.;Costello T.;Hovens C.;Carvalho A. L.;de Carvalho A. C.;Fregnani J. H.;Longatto-Filho A.;Reis R. M.;Scapulatempo-Neto C.;Silveira H. C. S.;Vidal D. O.;Burnette A.;Eschbacher J.;Hermes B.;Noss A.;Singh R.;Anderson M. L.;Castro P. D.;Ittmann M.;Huntsman D.;Kohl B.;Le X.;Thorp R.;Andry C.;Duffy E. R.;Lyadov V.;Paklina O.;Setdikova G.;Shabunin A.;Tavobilov M.;McPherson C.;Warnick R.;Berkowitz R.;Cramer D.;Feltmate C.;Horowitz N.;Kibel A.;Muto M.;Raut C. P.;Malykh A.;Barnholtz-Sloan J. S.;Barrett W.;Devine K.;Fulop J.;Ostrom Q. T.;Shimmel K.;Wolinsky Y.;Sloan A. E.;De Rose A.;Giuliante F.;Goodman M.;Karlan B. Y.;Hagedorn C. H.;Eckman J.;Harr J.;Myers J.;Tucker K.;Zach L. A.;Deyarmin B.;Hu H.;Kvecher L.;Larson C.;Mural R. J.;Somiari S.;Vicha A.;Zelinka T.;Bennett J.;Iacocca M.;Rabeno B.;Swanson P.;Latour M.;Lacombe L.;Tetu B.;Bergeron A.;McGraw M.;Staugaitis S. M.;Chabot J.;Hibshoosh H.;Sepulveda A.;Su T.;Wang T.;Potapova O.;Voronina O.;Desjardins L.;Mariani O.;Roman-Roman S.;Sastre X.;Stern M. -H.;Cheng F.;Signoretti S.;Berchuck A.;Bigner D.;Lipp E.;Marks J.;McCall S.;McLendon R.;Secord A.;Sharp A.;Behera M.;Brat D. J.;Chen A.;Delman K.;Force S.;Khuri F.;Magliocca K.;Maithel S.;Olson J. J.;Owonikoko T.;Pickens A.;Ramalingam S.;Shin D. M.;Sica G.;Van Meir E. G.;Zhang H.;Eijckenboom W.;Gillis A.;Korpershoek E.;Looijenga L.;Oosterhuis W.;Stoop H.;van Kessel K. E.;Zwarthoff E. C.;Calatozzolo C.;Cuppini L.;Cuzzubbo S.;DiMeco F.;Finocchiaro G.;Mattei L.;Perin A.;Pollo B.;Chen C.;Houck J.;Lohavanichbutr P.;Hartmann A.;Stoehr C.;Stoehr R.;Taubert H.;Wach S.;Wullich B.;Kycler W.;Murawa D.;Wiznerowicz M.;Chung K.;Edenfield W. J.;Martin J.;Baudin E.;Bubley G.;Bueno R.;De Rienzo A.;Richards W. G.;Kalkanis S.;Mikkelsen T.;Noushmehr H.;Scarpace L.;Girard N.;Aymerich M.;Campo E.;Gine E.;Guillermo A. L.;Van Bang N.;Hanh P. T.;Phu B. D.;Tang Y.;Colman H.;Evason K.;Dottino P. R.;Martignetti J. A.;Gabra H.;Juhl H.;Akeredolu T.;Stepa S.;Hoon D.;Ahn K.;Kang K. J.;Beuschlein F.;Breggia A.;Birrer M.;Bell D.;Borad M.;Bryce A. H.;Castle E.;Chandan V.;Cheville J.;Copland J. A.;Farnell M.;Flotte T.;Giama N.;Ho T.;Kendrick M.;Kocher J. -P.;Kopp K.;Moser C.;Nagorney D.;O'Brien D.;O'Neill B. P.;Patel T.;Petersen G.;Que F.;Rivera M.;Roberts L.;Smallridge R.;Smyrk T.;Stanton M.;Thompson R. H.;Torbenson M.;Yang J. D.;Zhang L.;Brimo F.;Angulo Gonzalez A. M.;Behrens C.;Bondaruk J.;Broaddus R.;Czerniak B.;Esmaeli B.;Fujimoto J.;Gershenwald J.;Guo C.;Lazar A. J.;Logothetis C.;Meric-Bernstam F.;Moran C.;Ramondetta L.;Rice D.;Sood A.;Tamboli P.;Thompson T.;Troncoso P.;Tsao A.;Wistuba I.;Carter C.;Haydu L.;Hersey P.;Jakrot V.;Kakavand H.;Kefford R.;Lee K.;Long G.;Mann G.;Quinn M.;Saw R.;Scolyer R.;Shannon K.;Spillane A.;Stretch J.;Synott M.;Thompson J.;Wilmott J.;Al-Ahmadie H.;Chan T. A.;Ghossein R.;Gopalan A.;Levine D. A.;Reuter V.;Singer S.;Singh B.;Tien N. V.;Broudy T.;Mirsaidi C.;Nair P.;Drwiega P.;Miller J.;Smith J.;Zaren H.;Park J. -W.;Hung N. P.;Kebebew E.;Linehan W. M.;Metwalli A. R.;Pacak K.;Pinto P. A.;Schiffman M.;Schmidt L. S.;Vocke C. D.;Wentzensen N.;Worrell R.;Yang H.;Moncrieff M.;Goparaju C.;Melamed J.;Pass H.;Botnariuc N.;Caraman I.;Cernat M.;Chemencedji I.;Clipca A.;Doruc S.;Gorincioi G.;Mura S.;Pirtac M.;Stancul I.;Tcaciuc D.;Albert M.;Alexopoulou I.;Arnaout A.;Bartlett J.;Engel J.;Gilbert S.;Parfitt J.;Sekhon H.;Thomas G.;Rassl D. M.;Rintoul R. C.;Bifulco C.;Tamakawa R.;Urba W.;Hayward N.;Timmers H.;Antenucci A.;Facciolo F.;Grazi G.;Marino M.;Merola R.;de Krijger R.;Gimenez-Roqueplo A. -P.;Piche A.;Chevalier S.;McKercher G.;Birsoy K.;Barnett G.;Brewer C.;Farver C.;Naska T.;Pennell N. A.;Raymond D.;Schilero C.;Smolenski K.;Williams F.;Morrison C.;Borgia J. A.;Liptay M. J.;Pool M.;Seder C. W.;Junker K.;Omberg L.;Dinkin M.;Manikhas G.;Alvaro D.;Bragazzi M. C.;Cardinale V.;Carpino G.;Gaudio E.;Chesla D.;Cottingham S.;Dubina M.;Moiseenko F.;Dhanasekaran R.;Becker K. -F.;Janssen K. -P.;Slotta-Huspenina J.;Abdel-Rahman M. H.;Aziz D.;Bell S.;Cebulla C. M.;Davis A.;Duell R.;Elder J. B.;Hilty J.;Kumar B.;Lang J.;Lehman N. L.;Mandt R.;Nguyen P.;Pilarski R.;Rai K.;Schoenfield L.;Senecal K.;Wakely P.;Hansen P.;Lechan R.;Powers J.;Tischler A.;Grizzle W. E.;Sexton K. C.;Kastl A.;Henderson J.;Porten S.;Waldmann J.;Fassnacht M.;Asa S. L.;Schadendorf D.;Couce M.;Graefen M.;Huland H.;Sauter G.;Schlomm T.;Simon R.;Tennstedt P.;Olabode O.;Nelson M.;Bathe O.;Carroll P. R.;Chan J. M.;Disaia P.;Glenn P.;Kelley R. K.;Landen C. N.;Phillips J.;Prados M.;Simko J.;Smith-McCune K.;VandenBerg S.;Roggin K.;Fehrenbach A.;Kendler A.;Sifri S.;Steele R.;Jimeno A.;Carey F.;Forgie I.;Mannelli M.;Carney M.;Hernandez B.;Campos B.;Herold-Mende C.;Jungk C.;Unterberg A.;von Deimling A.;Bossler A.;Galbraith J.;Jacobus L.;Knudson M.;Knutson T.;Ma D.;Milhem M.;Sigmund R.;Godwin A. K.;Madan R.;Rosenthal H. G.;Adebamowo C.;Adebamowo S. N.;Boussioutas A.;Beer D.;Giordano T.;Mes-Masson A. -M.;Saad F.;Bocklage T.;Landrum L.;Mannel R.;Moore K.;Moxley K.;Postier R.;Walker J.;Zuna R.;Feldman M.;Valdivieso F.;Dhir R.;Luketich J.;Mora Pinero E. M.;Quintero-Aguilo M.;Carlotti C. G.;Dos Santos J. S.;Kemp R.;Sankarankuty A.;Tirapelli D.;Catto J.;Agnew K.;Swisher E.;Creaney J.;Robinson B.;Shelley C. S.;Godwin E. M.;Kendall S.;Shipman C.;Bradford C.;Carey T.;Haddad A.;Moyer J.;Peterson L.;Prince M.;Rozek L.;Wolf G.;Bowman R.;Fong K. M.;Yang I.;Korst R.;Rathmell W. K.;Fantacone-Campbell J. L.;Hooke J. A.;Kovatich A. J.;Shriver C. D.;DiPersio J.;Drake B.;Govindan R.;Heath S.;Ley T.;Van Tine B.;Westervelt P.;Rubin M. A.;Lee J. I.;Aredes N. D.;Mariamidze A.;Mishra L.;Akbani R.
2018
Abstract
We present an integromic analysis of gene alterations that modulate transforming growth factor β (TGF-β)-Smad-mediated signaling in 9,125 tumor samples across 33 cancer types in The Cancer Genome Atlas (TCGA). Focusing on genes that encode mediators and regulators of TGF-β signaling, we found at least one genomic alteration (mutation, homozygous deletion, or amplification) in 39% of samples, with highest frequencies in gastrointestinal cancers. We identified mutation hotspots in genes that encode TGF-β ligands (BMP5), receptors (TGFBR2, AVCR2A, and BMPR2), and Smads (SMAD2 and SMAD4). Alterations in the TGF-β superfamily correlated positively with expression of metastasis-associated genes and with decreased survival. Correlation analyses showed the contributions of mutation, amplification, deletion, DNA methylation, and miRNA expression to transcriptional activity of TGF-β signaling in each cancer type. This study provides a broad molecular perspective relevant for future functional and therapeutic studies of the diverse cancer pathways mediated by the TGF-β superfamily. To date, there are no studies of the TGF-β superfamily of signaling pathways across multiple cancers. This study represents a key starting point for unraveling the role of this complex superfamily in 33 divergent cancer types from over 9,000 patients.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11573/1677286
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