Monitoraggio terapeutico degli azoli e sviluppo di resistenza antifungina in una popolazione adulta affetta da Fibrosi Cistica con infezione delle vie aeree da funghi filamentosi

Introduzione. La peculiare suscettibilità alle infezioni croniche delle vie aeree da parte di una moltitudine di patogeni rappresenta uno dei segni distintivi della Fibrosi Cistica (FC). Negli ultimi anni sempre più attenzione è stata dedicata al ruolo della colonizzazione da funghi filamentosi, Aspergillus spp. e non-Aspergillus (NAFF). I triazoli rappresentano frequentemente la terapia di prima scelta nel trattamento di queste infezioni. Tuttavia, il loro utilizzo implica necessariamente il ricorso al monitoraggio terapeutico farmacologico (TDM), a causa di una farmacocinetica estremamente variabile e della recente comparsa, a livello mondiale, di farmacoresistenza agli azoli. Obiettivi. Analizzare l’utilizzo del TDM nella gestione clinica real-life di una popolazione adulta affetta da FC in terapia con azoli, identificare i fattori di rischio associati al riscontro di livelli plasmatici sub-terapeutici e valutare lo sviluppo di resistenza antifungina da parte delle specie isolate. Metodi. È stata effettuata un’analisi retrospettiva longitudinale su di un’ampia casistica monocentrica inglese, selezionando tutti i pazienti adulti in trattamento con azoli nel periodo incluso tra il 2018 ed il 2019. Per ciascun paziente reclutato sono stati raccolti i dati relativi a: caratteristiche demografiche e indici di controllo della malattia, risultati degli esami microbiologici, terapia antifungina in atto e relativa indicazione, frequenza e risultati del TDM. Analisi di regressione logistica multivariata sono state effettuate per identificare i fattori di rischio associati al riscontro di livelli plasmatici sub-terapeutici e per indagare in merito all’eventuale associazione tra TDM sub-terapeutici e sviluppo di ceppi resistenti agli azoli. La probabilità di sviluppare resistenza antifungina nel periodo di osservazione è stata valutata mediante regressione univariata di Cox. Risultati. Sono stati selezionati 91 pazienti adulti in trattamento con triazoli nel periodo di studio. È stata riscontrata un’elevata frequenza di TDM sub-terapeutici in corso di trattamento con itraconazolo in capsule (59.6%) e voriconazolo (60.8%), il cui utilizzo è stato identificato come unico fattore di rischio significativo associato al riscontro di livelli plasmatici sub-terapeutici (P = 0.036). Si è registrata una rapida emergenza di specie fungine resistenti ai triazoli, in particolare tra i pazienti trattati per colonizzazione da NAFF e bronchite da Aspergillus, con una probabilità del 21.4% dei partecipanti di sviluppare resistenza antifungina al termine dei 2 anni di osservazione. Non è stata osservata alcuna associazione significativa tra la presenza di livelli sub-terapeutici e lo sviluppo di resistenza agli azoli. Conclusioni. Il presente studio evidenzia un’elevata prevalenza di livelli sub-terapeutici in corso di trattamento antifungino con azoli tra pazienti adulti affetti da FC, in particolare tra coloro in terapia con itraconazolo in capsule e voriconazolo. Il rapido e preoccupante sviluppo di ceppi resistenti ai triazoli sottolinea la necessità di istituire un’efficace stewardship antifungina per questi pazienti. Ulteriori studi longitudinali sono necessari per comprendere gli effetti della resistenza antifungina sui principali outcome clinici in FC e le implicazioni dei livelli sub-terapeutici dei triazoli sullo sviluppo della farmacoresistenza.