Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10−8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.

A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers / Coignard, J.; Lush, M.; Beesley, J.; O'Mara, T. A.; Dennis, J.; Tyrer, J. P.; Barnes, D. R.; Mcguffog, L.; Leslie, G.; Bolla, M. K.; Adank, M. A.; Agata, S.; Ahearn, T.; Aittomaki, K.; Andrulis, I. L.; Anton-Culver, H.; Arndt, V.; Arnold, N.; Aronson, K. J.; Arun, B. K.; Augustinsson, A.; Azzollini, J.; Barrowdale, D.; Baynes, C.; Becher, H.; Bermisheva, M.; Bernstein, L.; Bialkowska, K.; Blomqvist, C.; Bojesen, S. E.; Bonanni, B.; Borg, A.; Brauch, H.; Brenner, H.; Burwinkel, B.; Buys, S. S.; Caldes, T.; Caligo, M. A.; Campa, D.; Carter, B. D.; Castelao, J. E.; Chang-Claude, J.; Chanock, S. J.; Chung, W. K.; Claes, K. B. M.; Clarke, C. L.; Bertrand, O.; Caputo, S.; Dupre, A.; Le Mentec, M.; Belotti, M.; Birot, A. -M.; Buecher, B.; Fourme, E.; Gauthier-Villars, M.; Golmard, L.; Houdayer, C.; Moncoutier, V.; de Pauw, A.; Saule, C.; Sinilnikova, O.; Mazoyer, S.; Damiola, F.; Barjhoux, L.; Verny-Pierre, C.; Leone, M.; Boutry-Kryza, N.; Calender, A.; Giraud, S.; Caron, O.; Guillaud-Bataille, M.; Bressac-de-Paillerets, B.; Bignon, Y. -J.; Uhrhammer, N.; Lasset, C.; Bonadona, V.; Berthet, P.; Vaur, D.; Castera, L.; Noguchi, T.; Popovici, C.; Sobol, H.; Bourdon, V.; Noguchi, T.; Remenieras, A.; Nogues, C.; Coupier, I.; Pujol, P.; Dumont, A.; Revillion, F.; Adenis, C.; Muller, D.; Barouk-Simonet, E.; Bonnet, F.; Bubien, V.; Sevenet, N.; Longy, M.; Toulas, C.; Guimbaud, R.; Gladieff, L.; Feillel, V.; Leroux, D.; Dreyfus, H.; Rebischung, C.; Peysselon, M.; Coron, F.; Faivre, L.; Baurand, A.; Jacquot, C.; Bertolone, G.; Lizard, S.; Prieur, F.; Lebrun, M.; Kientz, C.; Ferrer, S. F.; Mari, V.; Venat-Bouvet, L.; Delnatte, C.; Bezieau, S.; Mortemousque, I.; Coulet, F.; Colas, C.; Soubrier, F.; Warcoin, M.; Sokolowska, J.; Bronner, M.; Collonge-Rame, M. -A.; Damette, A.; Gesta, P.; Lallaoui, H.; Chiesa, J.; Molina-Gomes, D.; Ingster, O.; Gregory, H.; Miedzybrodzka, Z.; Morrison, P. J.; Ong, K. -R.; Donaldson, A.; Rogers, M. T.; Kennedy, M. J.; Porteous, M. E.; Brewer, C.; Davidson, R.; Izatt, L.; Brady, A.; Barwell, J.; Adlard, J.; Foo, C.; Lalloo, F.; Side, L. E.; Eason, J.; Henderson, A.; Walker, L.; Eeles, R. A.; Cook, J.; Snape, K.; Eccles, D.; Murray, A.; Mccann, E.; Collee, J. M.; Conroy, D. M.; Czene, K.; Daly, M. B.; Devilee, P.; Diez, O.; Ding, Y. C.; Domchek, S. M.; Dork, T.; dos-Santos-Silva, I.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eccles, D. M.; Eliassen, A. H.; Engel, C.; Eriksson, M.; Evans, D. G.; Fasching, P. A.; Flyger, H.; Fostira, F.; Friedman, E.; Fritschi, L.; Frost, D.; Gago-Dominguez, M.; Gapstur, S. M.; Garber, J.; Garcia-Barberan, V.; Garcia-Closas, M.; Garcia-Saenz, J. A.; Gaudet, M. M.; Gayther, S. A.; Gehrig, A.; Georgoulias, V.; Giles, G. G.; Godwin, A. K.; Goldberg, M. S.; Goldgar, D. E.; Gonzalez-Neira, A.; Greene, M. H.; Guenel, P.; Haeberle, L.; Hahnen, E.; Haiman, C. A.; Hakansson, N.; Hall, P.; Hamann, U.; Harrington, P. A.; Hart, S. N.; He, W.; Hogervorst, F. B. L.; Hollestelle, A.; Hopper, J. L.; Horcasitas, D. J.; Hulick, P. J.; Hunter, D. J.; Imyanitov, E. N.; Fox, S.; Campbell, I.; Spurdle, A.; Webb, P.; de Fazio, A.; Tassell, M.; Kirk, J.; Lindeman, G.; Price, M.; Southey, M.; Milne, R.; Deb, S.; Bowtell, D.; van der Hout, A. H.; van den Ouweland, A. M. W.; Mensenkamp, A. R.; van Deurzen, C. H. M.; Kets, C. M.; Seynaeve, C.; van Asperen, C. J.; Aalfs, C. M.; Gomez Garcia, E. B.; van Leeuwen, F. E.; de Bock, G. H.; Meijers-Heijboer, H. E. J.; Obdeijn, I. M.; Collee, J. M.; Gille, J. J. P.; Oosterwijk, J. C.; Wijnen, J. T.; van der Kolk, L. E.; Hooning, M. J.; Ausems, M. G. E. M.; Mourits, M. J. E.; Blok, M. J.; Rookus, M. A.; Adank, M. A.; van der Luijt, R. B.; van Cronenburg, T. C. T. E. F.; van der Pol, C. C.; Russell, N. S.; Siesling, S.; Overbeek, L.; Wijnands, R.; de Lange, J. L.; Clarke, C.; Graham, D.; Sachchithananthan, M.; Marsh, D.; Scott, R.; Baxter, R.; Yip, D.; Carpenter, J.; Davis, A.; Pathmanathan, N.; Simpson, P.; Jager, A.; Jakubowska, A.; James, P. A.; Jensen, U. B.; John, E. M.; Jones, M. E.; Kaaks, R.; Kapoor, P. M.; Karlan, B. Y.; Keeman, R.; Khusnutdinova, E.; Kiiski, J. I.; Ko, Y. -D.; Kosma, V. -M.; Kraft, P.; Kurian, A. W.; Laitman, Y.; Lambrechts, D.; Le Marchand, L.; Lester, J.; Lesueur, F.; Lindstrom, T.; Lopez-Fernandez, A.; Loud, J. T.; Luccarini, C.; Mannermaa, A.; Manoukian, S.; Margolin, S.; Martens, J. W. M.; Mebirouk, N.; Meindl, A.; Miller, A.; Milne, R. L.; Montagna, M.; Nathanson, K. L.; Neuhausen, S. L.; Nevanlinna, H.; Nielsen, F. C.; O'Brien, K. M.; Olopade, O. I.; Olson, J. E.; Olsson, H.; Osorio, A.; Ottini, L.; Park-Simon, T. -W.; Parsons, M. T.; Pedersen, I. S.; Peshkin, B.; Peterlongo, P.; Peto, J.; Pharoah, P. D. P.; Phillips, K. -A.; Polley, E. C.; Poppe, B.; Presneau, N.; Pujana, M. A.; Punie, K.; Radice, P.; Rantala, J.; Rashid, M. U.; Rennert, G.; Rennert, H. S.; Robson, M.; Romero, A.; Rossing, M.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Santella, R.; Scheuner, M. T.; Schmidt, M. K.; Schmidt, G.; Scott, C.; Sharma, P.; Soucy, P.; Southey, M. C.; Spinelli, J. J.; Steinsnyder, Z.; Stone, J.; Stoppa-Lyonnet, D.; Swerdlow, A.; Tamimi, R. M.; Tapper, W. J.; Taylor, J. A.; Terry, M. B.; Teule, A.; Thull, D. L.; Tischkowitz, M.; Toland, A. E.; Torres, D.; Trainer, A. H.; Truong, T.; Tung, N.; Vachon, C. M.; Vega, A.; Vijai, J.; Wang, Q.; Wappenschmidt, B.; Weinberg, C. R.; Weitzel, J. N.; Wendt, C.; Wolk, A.; Yadav, S.; Yang, X. R.; Yannoukakos, D.; Zheng, W.; Ziogas, A.; Zorn, K. K.; Park, S. K.; Thomassen, M.; Offit, K.; Schmutzler, R. K.; Couch, F. J.; Simard, J.; Chenevix-Trench, G.; Easton, D. F.; Andrieu, N.; Antoniou, A. C.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 12:1(2021). [10.1038/s41467-020-20496-3]

A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers

Ottini L.;
2021

Abstract

Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10−8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
2021
adult; alleles; BRCA1 protein; BRCA2 protein; breast neoplasms; female; genetic predisposition to disease; genome-wide association study; genotype; humans; linkage disequilibrium; middle aged; mutation; quantitative trait loci; risk factors; polymorphism, single nucleotide
01 Pubblicazione su rivista::01a Articolo in rivista
A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers / Coignard, J.; Lush, M.; Beesley, J.; O'Mara, T. A.; Dennis, J.; Tyrer, J. P.; Barnes, D. R.; Mcguffog, L.; Leslie, G.; Bolla, M. K.; Adank, M. A.; Agata, S.; Ahearn, T.; Aittomaki, K.; Andrulis, I. L.; Anton-Culver, H.; Arndt, V.; Arnold, N.; Aronson, K. J.; Arun, B. K.; Augustinsson, A.; Azzollini, J.; Barrowdale, D.; Baynes, C.; Becher, H.; Bermisheva, M.; Bernstein, L.; Bialkowska, K.; Blomqvist, C.; Bojesen, S. E.; Bonanni, B.; Borg, A.; Brauch, H.; Brenner, H.; Burwinkel, B.; Buys, S. S.; Caldes, T.; Caligo, M. A.; Campa, D.; Carter, B. D.; Castelao, J. E.; Chang-Claude, J.; Chanock, S. J.; Chung, W. K.; Claes, K. B. M.; Clarke, C. L.; Bertrand, O.; Caputo, S.; Dupre, A.; Le Mentec, M.; Belotti, M.; Birot, A. -M.; Buecher, B.; Fourme, E.; Gauthier-Villars, M.; Golmard, L.; Houdayer, C.; Moncoutier, V.; de Pauw, A.; Saule, C.; Sinilnikova, O.; Mazoyer, S.; Damiola, F.; Barjhoux, L.; Verny-Pierre, C.; Leone, M.; Boutry-Kryza, N.; Calender, A.; Giraud, S.; Caron, O.; Guillaud-Bataille, M.; Bressac-de-Paillerets, B.; Bignon, Y. -J.; Uhrhammer, N.; Lasset, C.; Bonadona, V.; Berthet, P.; Vaur, D.; Castera, L.; Noguchi, T.; Popovici, C.; Sobol, H.; Bourdon, V.; Noguchi, T.; Remenieras, A.; Nogues, C.; Coupier, I.; Pujol, P.; Dumont, A.; Revillion, F.; Adenis, C.; Muller, D.; Barouk-Simonet, E.; Bonnet, F.; Bubien, V.; Sevenet, N.; Longy, M.; Toulas, C.; Guimbaud, R.; Gladieff, L.; Feillel, V.; Leroux, D.; Dreyfus, H.; Rebischung, C.; Peysselon, M.; Coron, F.; Faivre, L.; Baurand, A.; Jacquot, C.; Bertolone, G.; Lizard, S.; Prieur, F.; Lebrun, M.; Kientz, C.; Ferrer, S. F.; Mari, V.; Venat-Bouvet, L.; Delnatte, C.; Bezieau, S.; Mortemousque, I.; Coulet, F.; Colas, C.; Soubrier, F.; Warcoin, M.; Sokolowska, J.; Bronner, M.; Collonge-Rame, M. -A.; Damette, A.; Gesta, P.; Lallaoui, H.; Chiesa, J.; Molina-Gomes, D.; Ingster, O.; Gregory, H.; Miedzybrodzka, Z.; Morrison, P. J.; Ong, K. -R.; Donaldson, A.; Rogers, M. T.; Kennedy, M. J.; Porteous, M. E.; Brewer, C.; Davidson, R.; Izatt, L.; Brady, A.; Barwell, J.; Adlard, J.; Foo, C.; Lalloo, F.; Side, L. E.; Eason, J.; Henderson, A.; Walker, L.; Eeles, R. A.; Cook, J.; Snape, K.; Eccles, D.; Murray, A.; Mccann, E.; Collee, J. M.; Conroy, D. M.; Czene, K.; Daly, M. B.; Devilee, P.; Diez, O.; Ding, Y. C.; Domchek, S. M.; Dork, T.; dos-Santos-Silva, I.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eccles, D. M.; Eliassen, A. H.; Engel, C.; Eriksson, M.; Evans, D. G.; Fasching, P. A.; Flyger, H.; Fostira, F.; Friedman, E.; Fritschi, L.; Frost, D.; Gago-Dominguez, M.; Gapstur, S. M.; Garber, J.; Garcia-Barberan, V.; Garcia-Closas, M.; Garcia-Saenz, J. A.; Gaudet, M. M.; Gayther, S. A.; Gehrig, A.; Georgoulias, V.; Giles, G. G.; Godwin, A. K.; Goldberg, M. S.; Goldgar, D. E.; Gonzalez-Neira, A.; Greene, M. H.; Guenel, P.; Haeberle, L.; Hahnen, E.; Haiman, C. A.; Hakansson, N.; Hall, P.; Hamann, U.; Harrington, P. A.; Hart, S. N.; He, W.; Hogervorst, F. B. L.; Hollestelle, A.; Hopper, J. L.; Horcasitas, D. J.; Hulick, P. J.; Hunter, D. J.; Imyanitov, E. N.; Fox, S.; Campbell, I.; Spurdle, A.; Webb, P.; de Fazio, A.; Tassell, M.; Kirk, J.; Lindeman, G.; Price, M.; Southey, M.; Milne, R.; Deb, S.; Bowtell, D.; van der Hout, A. H.; van den Ouweland, A. M. W.; Mensenkamp, A. R.; van Deurzen, C. H. M.; Kets, C. M.; Seynaeve, C.; van Asperen, C. J.; Aalfs, C. M.; Gomez Garcia, E. B.; van Leeuwen, F. E.; de Bock, G. H.; Meijers-Heijboer, H. E. J.; Obdeijn, I. M.; Collee, J. M.; Gille, J. J. P.; Oosterwijk, J. C.; Wijnen, J. T.; van der Kolk, L. E.; Hooning, M. J.; Ausems, M. G. E. M.; Mourits, M. J. E.; Blok, M. J.; Rookus, M. A.; Adank, M. A.; van der Luijt, R. B.; van Cronenburg, T. C. T. E. F.; van der Pol, C. C.; Russell, N. S.; Siesling, S.; Overbeek, L.; Wijnands, R.; de Lange, J. L.; Clarke, C.; Graham, D.; Sachchithananthan, M.; Marsh, D.; Scott, R.; Baxter, R.; Yip, D.; Carpenter, J.; Davis, A.; Pathmanathan, N.; Simpson, P.; Jager, A.; Jakubowska, A.; James, P. A.; Jensen, U. B.; John, E. M.; Jones, M. E.; Kaaks, R.; Kapoor, P. M.; Karlan, B. Y.; Keeman, R.; Khusnutdinova, E.; Kiiski, J. I.; Ko, Y. -D.; Kosma, V. -M.; Kraft, P.; Kurian, A. W.; Laitman, Y.; Lambrechts, D.; Le Marchand, L.; Lester, J.; Lesueur, F.; Lindstrom, T.; Lopez-Fernandez, A.; Loud, J. T.; Luccarini, C.; Mannermaa, A.; Manoukian, S.; Margolin, S.; Martens, J. W. M.; Mebirouk, N.; Meindl, A.; Miller, A.; Milne, R. L.; Montagna, M.; Nathanson, K. L.; Neuhausen, S. L.; Nevanlinna, H.; Nielsen, F. C.; O'Brien, K. M.; Olopade, O. I.; Olson, J. E.; Olsson, H.; Osorio, A.; Ottini, L.; Park-Simon, T. -W.; Parsons, M. T.; Pedersen, I. S.; Peshkin, B.; Peterlongo, P.; Peto, J.; Pharoah, P. D. P.; Phillips, K. -A.; Polley, E. C.; Poppe, B.; Presneau, N.; Pujana, M. A.; Punie, K.; Radice, P.; Rantala, J.; Rashid, M. U.; Rennert, G.; Rennert, H. S.; Robson, M.; Romero, A.; Rossing, M.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Santella, R.; Scheuner, M. T.; Schmidt, M. K.; Schmidt, G.; Scott, C.; Sharma, P.; Soucy, P.; Southey, M. C.; Spinelli, J. J.; Steinsnyder, Z.; Stone, J.; Stoppa-Lyonnet, D.; Swerdlow, A.; Tamimi, R. M.; Tapper, W. J.; Taylor, J. A.; Terry, M. B.; Teule, A.; Thull, D. L.; Tischkowitz, M.; Toland, A. E.; Torres, D.; Trainer, A. H.; Truong, T.; Tung, N.; Vachon, C. M.; Vega, A.; Vijai, J.; Wang, Q.; Wappenschmidt, B.; Weinberg, C. R.; Weitzel, J. N.; Wendt, C.; Wolk, A.; Yadav, S.; Yang, X. R.; Yannoukakos, D.; Zheng, W.; Ziogas, A.; Zorn, K. K.; Park, S. K.; Thomassen, M.; Offit, K.; Schmutzler, R. K.; Couch, F. J.; Simard, J.; Chenevix-Trench, G.; Easton, D. F.; Andrieu, N.; Antoniou, A. C.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 12:1(2021). [10.1038/s41467-020-20496-3]
File allegati a questo prodotto
File Dimensione Formato  
Coignard_Breast-cancer_2021.pdf

accesso aperto

Tipologia: Versione editoriale (versione pubblicata con il layout dell'editore)
Licenza: Creative commons
Dimensione 3.73 MB
Formato Adobe PDF
3.73 MB Adobe PDF

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11573/1525047
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? 16
  • Scopus 19
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? 22
social impact