Modeling congenital disorders of N-linked glycoprotein glycosylation in Drosophila melanogaster

Protein glycosylation, the enzymatic addition of N-linked or O-linked glycans to proteins, serves crucial functions in animal cells and requires the action of glycosyltransferases, glycosidases and nucleotide-sugar transporters, localized in the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus. Congenital Disorders of Glycosylation (CDGs) comprise a family of multisystemic diseases caused by mutations in genes encoding proteins involved in glycosylation pathways. CDGs are classified into two large groups. Type I CDGs affect the synthesis of the dolichol-linked Glc3Man9GlcNac2 precursor of N-linked glycosylation or its transfer to acceptor proteins. Type II CDG (CDG-II) diseases impair either the trimming of the N-linked oligosaccharide, the addition of terminal glycans or the biosynthesis of O-linked oligosaccharides, which occur in the Golgi apparatus. So far, over 100 distinct forms of CDGs are known, with the majority of them characterized by neurological defects including mental retardation, seizures and hypotonia. Yet, it is unclear how defective glycosylation causes the pathology of CDGs. This issue can be only addressed by developing animal models of specific CDGs. Drosophila melanogaster is emerging as a highly suitable organism for analyzing glycan-dependent functions in the central nervous system (CNS) and the involvement of N-glycosylation in neuropathologies. In this review we illustrate recent work that highlights the genetic and neurobiologic advantages offered by D. melanogaster for dissecting glycosylation pathways and modeling CDG pathophysiology.

La glicosilazione delle proteine, l'aggiunta enzimatica di glicani N-legati o O-legati alle proteine, svolge funzioni cruciali nelle cellule animali e richiede l'azione di glicosiltransferasi, glicosidasi e trasportatori nucleotidi-zucchero, localizzati nel reticolo endoplasmatico e nell'apparato di Golgi. I disturbi congeniti della glicosilazione (CDG) comprendono una famiglia di malattie multisistemiche causate da mutazioni nei geni che codificano per proteine ​​coinvolte nelle vie di glicosilazione. Le CDG sono classificati in due grandi gruppi. le CDG di tipo I influenzano la sintesi del precursore Glc3Man9GlcNac2 legato al dolicolo della glicosilazione legata all'N o il suo trasferimento alle proteine ​​accettrici. Le malattie CDG di tipo II (CDG-II) compromettono o il taglio dell'oligosaccaride legato all'N, l'aggiunta di glicani terminali o la biosintesi degli oligosaccaridi legati all'O, che si verificano nell'apparato di Golgi. Finora, sono note oltre 100 forme distinte di CDG, la maggior parte delle quali caratterizzata da difetti neurologici tra cui ritardo mentale, convulsioni e ipotonia. Tuttavia, non è chiaro in che modo la glicosilazione difettosa causi la patologia delle CDG. Questo problema può essere affrontato solo sviluppando modelli animali di CDG specifici. Drosophila melanogaster sta emergendo come un organismo altamente adatto per analizzare le funzioni dipendenti dai glicani nel sistema nervoso centrale (SNC) e il coinvolgimento della N-glicosilazione nelle neuropatologie. In questa recensione illustriamo un lavoro recente che evidenzia i vantaggi genetici e neurobiologici offerti da D. melanogaster per la dissezione delle vie di glicosilazione e la modellazione della fisiopatologia del CDG.