Control of oxygen affinity in mammalian hemoglobins: Implications for a system biology description of the respiratory properties of the red blood cell

Hemoglobin and myoglobin have been considered for a long time the paradigmatic model systems for protein function, to the point of being defined the “hydrogen atom[s] of biology” [Frauenfelder et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100, 8615-8617]. Given this privileged position and the huge amount of quantitative information available on these proteins, the red blood cell might appear as the model system and“hydrogen atom” of system biology. Indeed, since the red cell's main function is O2 transport by hemoglobin, the gap between the protein and the cell may appear quite small. Yet, a surprisingly large amount of detailed biochemical information is required for the modelization of the respiratory properties of the erythrocyte. This problem is compounded if modelization aims at uncovering or explaining evolutionarily selected functional properties of hemoglobin. The foremost difficulty lies in the fact that hemoglobins having different intrinsic properties and relatively ancient evolutionary divergence may behave similarly in the complex milieu of blood, whereas very similar hemoglobins sharing a substantial sequence similarity may present important functional differences because of the mutation of a few key residues. Thus, the functional properties of hemoglobin and blood may reflect more closely the recent environmental challenges than the remote evolutionary history of the animal. We summarize in this review the case of hemoglobins from mammals, in an attempt to provide a reasoned summary of their complexity that, we hope, may be of help to scientists interested in the quantitative exploration of the evolutionary physiology of respiration. Indeed the basis of a meaningful modelization of the red cell requires a large amount of information collected in painstaking and often forgotten studies of the biochemical properties of hemoglobin carried out over more than a century.

L'emoglobina e la mioglobin sono state considerate i modelli paradigmatici della funzione delle proteine, al punto da essere stati definiti "gli atomi di idrogeno della biologia" [Frauenfelder et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100, 8615-8617]. Data questa posizione privilegiata e l'enorme mole di informazione disponibile su queste proteine, il globulo rosso potrebbe apparire come il modello e "l'atomo di idrogeno" della biologia dei sistemi cellulari. Infatti, essendo il trasporto dell'O2 la principale funzione del globulo rosso, la distanza che separa la proteina (emoglobina) e la cellula potrebbe apparire modesta. Ciononostante una grande quantità di informazione biochimica è necessaria per modellizzare le proprietà respiratorie dell'eritrocita. Questo problema è aumentato se la modellizzazione si prefigge lo scopo di scoprire o spiegare proprietà dell'emoglobine selezionate dall'evoluzione. La difficoltà principale risiede nel fatto che emoglobine dotate di proprietà funzionali e storie evoluzionistiche diverse potrebbero comportarsi in modo simile nel complesso ambiente del sangue, mentre emoglobine simili che condividono una sostanziale omologia di sequenza possono presentare importanti differenze funzionali a causa della mutazione di pochi residui critici. Quindi, la proprietà funzionali dell'emoglobina e del sangue possono riflettere più strettamente adattamenti ambientali recenti piuttosto che la storia evoluzionistica dell'animale. In questa review noi analizziamo il caso delle emoglobine di mammiferi in un tentativo di fornire un sommario della loro complessità che, noi speriamo, possa essere di aiuto per gli scienziati interessati alla esplorazione quantitativa dell'evoluzione della funzione respiratoria. Alla base di ogni modellizzazione di successo deve infatti trovarsi un grande corpus di informazione raccolta in faticose e spesso dimenticati studi sulle proprietà biochimiche dell'emoglobina condotti in un intervallo di tempo di oltre cento anni.