Regolazione di Neuropilina 1 mediata da miR-200c: una nuova strategia terapeutica nel carcinoma ovarico farmacoresistente

Il carcinoma ovarico rappresenta la più importante causa di morte per neoplasia ginecologica, con una mortalità stimata nella popolazione mondiale di oltre 140.000 pazienti/anno. La sopravvivenza globale si aggira intorno al 50%, principalmente perchè in più del 70% dei casi la diagnosi viene fatta in uno stadio già avanzato (FIGO III-IV), mentre solo il 25% in fase precoce (FIGO I). La farmacoresistenza nel carcinoma ovarico rappresenta, ancora oggi, una delle principali sfide cliniche. Per tale motivo diventa sempre più importante analizzare i meccanismi molecolari alla base dei fenomeni di resistenza, identificare nuovi marker che permettano di selezionare le pazienti da sottoporre a terapia e introdurre nuove strategie terapeutiche. In ragione della frequente comparsa di fenomeni di resistenza, legati al trattamento a lungo termine con i comuni chemioterapici, è stato approvato l’utilizzo degli inibitori di PARP, una classe di farmaci che agisce inibendo PARP, un enzima coinvolto nel riparo al danno al DNA. Il principale PARPi approvato è l’Olaparib il cui utilizzo si basa sul concetto di medicina personalizzata, una medicina basata su un profilo genico e molecolare delle pazienti in modo da selezionare una terapia mirata. L’Olaparib, infatti, viene impiegato esclusivamente nelle pazienti con mutazione nei geni BRCA1/BRCA2, che si sono mostrate più sensibili al trattamento. Purtroppo, anche nel trattamento con Olaparib sono stati descritti casi di resistenza, per questo è necessario concentrarsi sullo studio dei meccanismi molecolari che possono fornire informazioni utili sul tipo di strategia terapeutica da impiegare, e quindi consentire di personalizzare la terapia sul profilo del singolo paziente. Partendo da questi presupposti, lo scopo della presente tesi è stato quello di indagare i meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza all’Olaparib nel trattamento del carcinoma ovarico, focalizzando l’attenzione sul ruolo di NRP1, proteina notoriamente coinvolta nella farmacoresistenza e in grado di indurre proliferazione delle cellule tumorali. Lo studio è stato condotto su diverse linee di carcinoma ovarico, che sono state sottoposte al trattamento con Olaparib per indagare i suoi effetti in termini di capacità proliferativa, danno al DNA, alterazioni del ciclo cellulare e attivazione del processo apoptotico. Successivamente, sono stati valutati i livelli di NRP1 prima e dopo trattamento con Olaparib, per evidenziare un possibile coinvolgimento di questo co-recettore nella resistenza al PARPi. Il ruolo di NRP1 è stato quindi dimostrato mediante esperimenti di silenziamento con RNA interferente. Inoltre, è stato approfondito il possibile coinvolgimento dei miRNA come mediatori nella regolazione dell’espressione di NRP1. L’identificazione di questi meccanismi costituisce un elemento utile per chiarire il fenomeno della resistenza, ma soprattutto per mettere a punto trattamenti combinati che possano migliorare l’efficacia clinica dei PARPi e aprire la strada a nuove strategie terapeutiche per il carcinoma ovarico farmacoresistente.