Ruolo dell’inattivazione del pathway molecolare di Hedgehog (Hh) nell’adenocarcinoma colorettale primitivo e metastatico

Il cancro colorettale (CC) è il quarto tumore più frequentemente diagnosticato e la seconda causa di morte negli Stati Uniti. Il ruolo del pathway di Hedgehog (Hh) nel carcinoma colorettale rimane controverso. In questo studio, abbiamo analizzato l'associazione tra l'espressione degli mRNA di GLI1 e GLI2, due geni bersaglio di HH e la sopravvivenza e recidiva di CC mediante microarray di espressione genica da una coorte di 382 pazienti con CC. I pazienti con una maggiore espressione di GLI1 avevano una sopravvivenza significativamente minore. Al fine di dimostrare un ruolo causale dell'attivazione del pathway HH nel pathogenesis di CC, abbiamo trattato le linee di cellule HCT 116, SW480 e SW620 CC con GDC-0449, un inibitore farmacologico di Smoothened (SMO). GGL-0449 ha marcatamente ridotto l'espressione dei geni bersaglio HH GLI1, PTCH1, HIP1, MUC5AC, indicando così che questo percorso è attivo nelle linee di cellule di CC. Inoltre, GDC-0449 ha parzialmente ridotto la proliferazione cellulare, che è stata associata a sovraregolazione di p21 e downregulation di CycD1. Ha modificato l'espressione di Snail1, il gene principale EMT, e dei marcatori epiteliali Cytokeratin-18 e E-caderina. Questi risultati sono stati confermati dal silenziamento genico di SMO. Inoltre, il trattamento con 5E1, un mAb specifico di Sonic Hedgehog, ha ridotto marcatamente l'espressione dei geni bersaglio di Hedgehog, così come ha inibito la proliferazione cellulare e la reversione verso un fenotipo epiteliale. Tali risultati dimostrano l'esistenza di un segnale autocrino mediato da Hedgehog che influenza la plasticità delle cellule e favorisce la proliferazione cellulare e la migrazione / invasione nelle linee cellulari di CC. Queste scoperte incoraggiano indagini future per caratterizzare meglio il ruolo di Hedgehog nella plasticità e invasione cellulare durante le diverse fasi della cancerogenesi colorettale