ASSOCIAZIONE TRA USO DI METFORMINA E AUMENTO DELLA PROGRESSION-FREE SURVIVAL IN PAZIENTI DIABETICI AFFETTI DA TUMORE NEUROENDOCRINO AVANZATO DEL PANCREAS PRIME-NET STUDY

Introduzione: L’attivazione della pathway intracellulare PI3K-AKT-mTORC1, mediata attraverso il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), è uno dei meccanismi principalmente implicati nei processi di cancerogenesi associati ai tumori neuroendocrini del pancreas (pNET). Diversi modelli in vivo ed in vitro hanno evidenziato come la Metformina, un farmaco ipoglicemizzante orale, utilizzato nel trattamento del Diabete di tipo 2, possa inibire la crescita tumorale. Tra i meccanismi antiproliferativi proposti, i principali sono rappresentati dalla riduzione dei livelli circolanti di insulina e IGF-1 ed il blocco del pathway intracellulare PI3K-AKT-mTORC1 attraverso meccanismi dipendenti dall’attivazione della proteina AMPK e conseguente fosforilazione dell’oncosoppressore TSC2, regolatore di mTOR. Obiettivi: valutare la median Progression Free Survival (mPFS) nei pazienti normoglicemici e nei pazienti diabetici affetti da pNET ben differenziato in fase avanzata in trattamento con Everolimus e/o Analoghi della Somatostatina (SSA). Valutare la mPFS in relazione al diverso trattamento ipoglicemizzante usato (pazienti diabetici trattati con metformina vs pazienti diabetici trattati senza metformina) ed in relazione al trattamento oncologico instaurato (pazienti trattati con SSA o Everolimus +/-SSA). Pazienti e Metodi: Analisi retrospettiva, multicentrica, nazionale, di tipo osservazionale. Sono stati valutati 445 pazienti affetti da pNET ben differenziato normoglicemici e diabetici in stadio avanzato di malattia (non resecabili o con presenza di metastasi a distanza) trattati dal 1999 al 2015 con Everolimus e/o SSA, in 24 centri italiani. Per i pazienti in vita o che ancora ricevevano trattamento il consenso è stato sottoposto alla prima visita disponibile. Per i pazienti deceduti, lo studio rientra nell’ambito di applicazione e nelle finalità specificate dal Garante per la Protezione dei Dati Personali (Autorizzazione Generale al trattamento dei dati personali effettuata per scopi di ricerca scientifica – 1 marzo 2012 e pubblicata in Gazzetta Ufficiale n. 72 del 26 marzo 2012). Risultati: Dei 445 pazienti, 236 (53%) erano diabetici e 209 (47%) erano normoglicemici. Dei diabetici 112 (25.2%) avevano ricevuto trattamento con Metformina e 124 (27.8%) pazienti erano stati trattati senza Metformina. Non sono state rilevate differenze significative riguardanti le maggiori caratteristiche prognostiche note tra i pazienti che hanno ricevuto Metformina e quelli che non l’hanno ricevuta, con l’eccezione di una significativa minore prevalenza di metastasi epatiche nei pazienti che avevano ricevuto Metformina (82% vs 91%). Nella popolazione generale la mPFS era 23.4 mesi: 15.1 mesi nei pazienti normoglicemici e 32.0 mesi nei diabetici (HR 0.63, 95% IC 0.50-0.80; p = 0.0002). Nei pazienti trattati con Metformina la mPFS è risultata essere 44.2 mesi vs 20.8 mesi nei pazienti diabetici trattati senza Metformina. La riduzione del rischio di progressione o morte per i pazienti diabetici trattati con Metformina vs i pazienti normoglicemici è risultata essere del 55% (HR 0.45; 95% IC 0.32- 0.62; p< 0.00001), mentre non è risultata significativa nei pazienti diabeti non trattati con Metformina (HR 0.86; 95% IC 0.65-1.13; p= 0.26). L’HR per i pazienti diabetici trattati con Metformina vs quelli trattati senza Metformina è risultato essere pari a 0.49 (95% IC 0.34-0.69; p <0.0001). Il vantaggio associato all’uso di Metformina è stato evidenziato in tutti i differenti sottogruppi di pazienti stratificati in accordo con il trattamento oncologico ricevuto: Everolimus +/- SSA o SSA in ionoterapia. All’analisi multivariata, stratificata per trattamento oncologico, i noti fattori prognostici dei pNET avanzati (grading G1-G2 vs G3; resezione o meno del tumore primitivo e la presenza o meno di metastasi epatiche) si sono confermati associati all’ outcome. Lo stato glicemico non è risultato associato alla prognosi (HR 0.98; 95% IC 0.63-1.51; p=0.91), al contrario dell’uso della Metformina che è risultato essere associato ad un miglioramento della prognosi dopo l’aggiustamento per altri fattori (HR 0.53; 95% IC 0.34-0.82; p= 0.004). Conclusioni: I nostri risultati mostrano che nella popolazione di pazienti con pNET avanzato trattati con Everolimus e/o SSA i pazienti diabetici che ricevono Metformina hanno uno statisticamente significativo e clinicamente rilevante prolungamento della mPFS rispetto sia ai pazienti normoglicemici, che ai pazienti diabetici trattati con dieta o insulino-terapia. Sebbene una relazione causale certa non può essere definita, questi dati suggeriscono che la Metformina potrebbe essere efficace nel trattamento dei pNET avanzati