Il ripristino della via di segnale del TGF-b si associa ad una riduzione del potenziale metastatico delle cellule di tiroide trasformate dall’oncogene K-ras

Il Trasforming Growth Factor-beta1 (TGF-b1) è una citochina multifunzionale in grado di controllare, attraverso il legame ai suoi recettori, numerosi processi cellulari come la proliferazione, la differenziazione, la plasticità, lo sviluppo, l’embriogenesi, l’adesività, la motilità e l’apoptosi. Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule di tiroide di ratto trasformate dall’oncogene K-ras, K10, sono resistenti all’azione inibitoria della crescita del TGF-b1, visto che mostrano una diminuita espressione del recettore di tipo II (TbRII) e che i cloni ottenuti transfettando il TbRII, revertono parzialmente il loro fenotipo maligno riducendo in maniera statisticamente significativa la crescita ancoraggio-dipendente e indipendente e la loro tumorigenicità (numero di metastasi artificiali e spontanee) rispetto alle cellule parentali altamente maligne, quando trapiantate in topi nudi atimici. Lo scopo di questo lavoro è di chiarire gli eventi molecolari coinvolti in questa modulazione del potenziale tumorigenico delle cellule di tiroide di ratto trasformate dall’oncogene K-ras over-esprimenti il TbRII. Il nostro lavoro dimostra che il TbRII iperespresso nelle cellule di tiroide di ratto trasformate da K-ras è un recettore funzionale, indispensabile per il recupero della responsività al fattore di crescita ed essenziale per ripristinare in queste cellule un comportamento simile a quello delle cellule di controllo. Il TbRII è responsabile di una forte riduzione dell’adesione e della motilità delle cellule di tiroide trasformate, K10, altamente maligne. Tale modulazione del comportamento adesivo e migratorio non appare determinata da modificazioni dei livelli di espressione dell’integrina alfa5 beta1 e della sua subunità alfa5 ma, probabilmente, dell’avidità/affinità dell’integrina presa in esame per il suo specifico substrato. In queste stesse cellule, l’iperespressione del recettore, inoltre, sembra essere associata ad una riduzione dell’espressione della proteina RhoA che, visto il coinvolgimento di RhoA nei processi migratori e nel mantenimento della polarità cellulare, spiegherebbe ulteriormente la ridotta capacità migratoria dei cloni rispetto alla linea parentale e la loro diversa morfologia cellulare, e ad un parziale recupero dell’espressione della E-Caderina a livello della membrana plasmatica. Molto intrigante appare, inoltre, il risultato che i livelli di espressione della MMP2, una metalloproteasi coinvolta fortemente nel processo metastatico, la cui attività nei tumori è spesso accentuata, sono molto ridotti nelle cellule iperesprimenti il TbRII rispetto ai corrispondenti controlli e molto più simili a quelli della linea normale FRTL-5. Questi risultati, considerati nel loro complesso, suggeriscono che il ripristino in queste cellule di un recettore per il TGF-b funzionale, possa essere utile a limitare la disseminazione e la propagazione del tumore.